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【摘要】
目的：观察胸腔内注入肝素治疗结核性包裹性胸膜炎的疗效。方法：69例结核性包裹性胸膜炎患者随机分为治疗组（35例）与对照组（34例）。治疗组每次充分引流后注射肝素6250U+生理盐水20ml，对照组不注药。两组抗结核方案均为2HREZ/4HR。结果治疗组显效率34.3%，对照组为8.8%，两者有显著性差异（P﹤0.01）。治疗组总有效率91.4%，对照组为79.4%，两者有显著性差异(P﹤0.01)。治疗2月后，B超观察治疗组胸膜厚度3.8±1.3mm，对照组为6.5±2.9mm，两者有显著性差异（P﹤0.01）。治疗组肺功能FVC％为（89.8±1.7）%，对照组（76.5±1.6）%（P﹤0.05）；治疗组FEV1/FVC%为（85.2±2.9）%，对照组为（74.6±2.5）%，两者差异亦有显著性（P﹤0.05）。结论：胸腔内注射肝素能减少胸膜肥厚粘连，改善肺功能，药物安全性好，是一项有效的辅助治疗措施。
【关键词】肝素；结核性包裹性胸膜炎；多房积液； 胸腔肥厚；粘连
Intrpleural injection of heparin in the treatment of tuberculous pleurisy with effusion
【Abstract】 Objective: To observe the curative effect of intrapleual heparin for tuberculous pleurisy. Method:Sixty-nine patients with tuberculous pleural effusion were randomized into two groups,treatment group and control group. The patients in the control group were injectived with heparin and 20ml physiological intrapleurally each time after thoracocentesis, and the patients in the control group injected nothing.Results: The excellence rate of treatment group and control group were 34.3% and 8.8% respectively (p<0.01),the effective rate of those were 91.4% and 79.4%(p<0.01).After two months ,the mean thickness of plaura in the treatment group was(3.8±1.3mm) by B ultrasound wave test, while it was(6.5±2.9mm) in the control group(p<0.01).The lung function (FVC%) examined was（89.8±1.7）% in the treatment group, while it was （76.5±1.6）% in the control group(p<0.05). FEV1/FVC% was（85.2±2.9）% in the treatment group, while it was（74.6±2.5）% in the control group(p<0.05). Conclusion: Intrapleural heparin can not only reduce pleural adhesion ,loculation and thickening of the pleural but also improve lung function.
【Key words】 heparin; tuberculosis; pleurisy; thickening; adhesion
【中图分类号】R104.45 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)10-0368-02
结核性胸膜炎渗出液中含有丰富的纤维蛋白，治疗不及时可形成纤维沉积和纤维分隔，形成包裹性积液或多房积液，可导致胸膜肥厚粘连，肋间隙变窄或胸廓畸形，影响肺功能。据相关文献报道，结核性胸膜炎发生胸膜肥厚粘连者达到30％［1］。我们通过胸腔内注入肝素治疗结核性包裹性胸膜炎，取得较好的疗效，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象:
病例选择选择2008年1月至2008年12月期间在我院治疗的单侧结核性包裹性胸腔积液患者69例，随机分为2组。所有患者均符合2001年中华医学会结核病分会制定的“结核性胸膜炎”的诊断标准，并符合以下标准：①初治患者；②无心、肝、肾等脏器合并症；③血常规、凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血致活酶時间(APTT)测定结果正常；④经B超检查证实为单侧包裹性胸腔积液，有纤维光带形成或纤维分隔；⑤经胸部X片证实为中等量以上胸腔积液。治疗组35例，男21例，女14例；年龄36.3±5.6岁；体重55.6±4.7KG；病程33.2±6.3天；首次抽液前坐位时B超测量胸腔积液厚度4.6±2.6cm。对照组34例，男21例，女13例；年龄35.9±6.1岁；体重53.4±5.8KG；病程32.4±5.7天；首次抽液前坐位时B超测量胸腔积液厚度4.1±2.9cm。两组患者的年龄、性别、体重及病情构成均无显著差异(P>O．05)。
1.2 方法
1.2.1 所有患者均给予2HREZ/4HR抗结核治疗，且均未在疗程中使用激素。治疗组每次胸穿抽液前均经B超检查及定位，每2天抽液1次，首次抽液不超过800ml，以后每次抽液不超过1000ml。每次抽液后胸腔内注入稀释于20mL生理盐水的肝素6250u,嘱病人变换多种体位，使药物与胸膜充分接触。如B超检查积液厚度<1.0cm时停止抽液。如穿刺出血性胸水，则停止胸腔内注射肝素。肝素注射次数2-6次。对照组胸腔穿刺抽液方法和间隔时间相同，直到B超检查积液厚度<1.0cm时停止抽液。
1.2.2疗效比较：
1.2.2.1治疗2月后B超观察疗效：①显效：胸水完全吸收，无胸膜肥厚粘连；②有效：胸水完全吸收，有胸膜肥厚粘连；③无效：胸水未吸收，形成多房积液。
1.2.2.2治疗2月后B超观察，选择胸膜最厚处测量胸膜厚度。
1.2.2.3治疗2月后检测肺功能，比较FVC％、FEV1/FVC%。
1.3 统计学处理:
数据采用均数±标准差（x ±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0．05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗效对比:
治疗组显效率34.3%，对照组为8.8%，两者差异有显著性（P﹤0.01）。治疗组总有效率（显效+有效/例数）91.4%，对照组为79.4%，两者差异有显著性 (P﹤0.01)。
结果见表1。
与对照组相比，P﹤0.01。
2.2 胸膜厚度和肺功能对比
治疗2月后，治疗组胸膜厚度3.8±1.3mm，对照组为6.5±2.9mm，两者差异有显著性（P﹤0.01）。FVC％、FEV1/FVC%两组比较有显著性差异（P﹤0.05）。
组别
胸膜厚度（mm）
FVC％
FEV1/FVC%
治療组
3.8±1.3
89.8±1.7
85.2±2.9
对照组
6.5±2.9
76.5±1.6
74.6±2.5
2.3 安全性:
所有治疗组病人治疗前后红细胞比容、血小板、D二聚体、活化凝血酶原时间均正常。注药后未发现皮疹、皮下出血、穿刺点感染、气胸、胸痛加重、支气管胸膜瘘等不良反应。治疗组有2例注射肝素2次后出现血性胸水，随即停止注射肝素。复查红细胞比容、血小板、D二聚体、活化凝血酶原时间均正常，继续胸穿抽液直到胸水吸收，未再出现血性胸水。
3 讨论
结核性胸腔积液中含有丰富的纤维蛋白，在胸膜纤维化过程中可在胸膜腔内形成网格状粘连，产生多房性胸腔积液［2］。抗结核治疗的同时充分抽出胸液，减少纤维蛋白沉积，溶解胸腔内纤维蛋白网是治疗结核性包裹性积液的重要措施。胸腔积液中凝血活性升高和纤溶功能受抑制是导致胸膜腔纤维蛋白形成的重要机制［3］。国内已有报道胸膜腔内给予肝素治疗结核性胸膜炎，取得较好的疗效［4］［5］。肝素公认有抗凝作用，可影响凝血过程的多个环节。肝素与抗凝血酶AT-Ⅲ结合后，加速对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子（如Ⅻα、Ⅺα、Ⅹα、Ⅸα等）的灭活作用；可抑制凝血因子Ⅰ转变为纤维蛋白；干扰凝血酶对ⅩⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白形成［6］。Fareed等［7］给正常人皮下注射肝素（含抗FXα活性7500U）后，发现纤维酶原活化素抗原浓度上升，优球蛋白溶解试验明显缩短，说明肝素及其组份有促纤溶作用。
肝素除了抗凝、促纤溶活性，还具有其他非抗凝生物活性，如抗结核、抗感染等作用。结核性胸膜炎是结核分枝杆菌引起的胸膜炎症，细菌直接侵犯胸膜是形成结核性胸膜炎的重要机制。结核分枝杆菌上可与肝素结合的血凝黏附素(HBHA)能介导结核分枝杆菌的黏附过程，打开细胞连接并促进病原菌体内扩散［8］。 HBHA与非吞噬细胞之间的相互作用，在肺外结核的发病机制上起重要作用［9］。肝素能抑制病原菌黏附［10］，也可阻止黏附的细菌进入胞内或阻止病原菌打开细胞连接进一步扩散［11］。肝素通过与HBHA竞争性结合，抑制了结核杆菌胸膜上的粘附和扩散。
结核性胸液中纤维蛋白溶解酶原激活因子抑制物(Pal-1)呈高水平，而组织纤维蛋白溶解酶原激活因子(t-PA)呈低水平。Pal-1增高抑制纤溶酶生成，t-PA降低导致纤溶酶生成减少，因此胸液中容易形成纤维蛋白沉积、胸膜增厚。Hirsch［12］等发现结核性胸腔积液a -干扰素（TNF-a）呈高水平。离体实验显示TNF-a均能诱使人类问皮细胞释放的Pal-l增多，t-PA合成减少［13］。肝素通过所携带的负电荷能与很多化学活性物质包括TNF-a、白介素(IL )及γ-干扰素(IFN一γ)等竞争结合，降低这些因子生物活性，部分限制炎症细胞的活化及组织破坏修复，从而减轻胸膜炎症，减少纤维蛋白沉积、改善胸膜增厚，改善肺功能。
肝素的主要不良反应是出血。6例病人出现血性胸水，但治疗过程中监测红细胞比容、血小板、D二聚体、活化凝血酶原时间均无异常，说明患者凝血机制未受影响。我们也未观察到其他不良反应。
综上所述，胸腔内注射肝素具有抗凝、促纤溶、抗炎、抗结核等作用，能减少纤维蛋白形成、促进纤维蛋白溶解，减少纤维蛋白沉积，改善肺功能。因此，我们认为结核性包裹性胸膜炎在规则抗结核治疗的同时，积极穿刺抽液并胸腔内注入肝素是一项有效的辅助治疗措施，可减少胸膜肥厚粘连，改善肺功能，值得进一步在临床上验证和应用。
参考文献
［1］ 张月英．结核性胸膜炎影响胸膜肥厚的因素．中国防疾杂志.1999，3(3)：135—136.
［2］ Laisaar T，Puttsepp E，Laisaar V，et a1．Early administration of intrapleuml streptokinase in the treatment of multiloculated pleaural effusions and pleural empyemas［J］． Thorac Cardiovasc Surg，1996，44：252—256．
［3］ Idell S，Girard W，Koenig KB et a1．Abnormalities of pathways of fibrin turnoverinthe human pleural space［J］．Am Rev RespirDis，1991，144(1)：187—94．
［4］ 黄炎明 谢灿茂 左万里.胸腔内注人肝素或尿激酶治疗结核性胸膜炎的临床对比研究.中国呼吸与危重监护杂志.2009，5,8（3）：247—250。
［5］ 李庆福.肝素钠胸腔内注入治疗结核性胸膜炎64例.临床医学2009，3（29）：111.
［6］ 张象麟，张培培，赖琪，黄果等.药物临床信息参考.重庆出版社，2008,836.
［7］ Fareed J．et al. Semin Thromb Haemost［J］.1985 ,111—l99.
［8］ de Lima C S，Marques M A，Debrie A S，et a1．Heparin-binding hemagglutinin (HBHA) of Mycobacterium leprae is expressed during infection and enhances bacterial adherence to epithelial cells［J］．FEMS Microbiol Lett，2009，292(2)：l62．169．
［9］ Pethe K，Alonso S，Biet F，et a1．The heparin-binding haemagglutinin of M．tuberculosis is required forextrapulmonary dissemination．Nalum［J］．2001．412(6843)：190—194．
［10］ Zappala C，Chandan S，George N，et a1．The antimicrobial effect of heparin on common respiratory pathogens［J］．Crit Care Resusc，2007，9(2)：l57—160．
［11］ Henry-stanley M J, Hess D J, Erlandsen S L, et al. Ability of the heparan sulfate proteoglycan syndecan-1 to participate in bacterial translocation across the intestinal epithelial barrier［J］.Shock,2005,24(6):571—576.
［12］ Hirsch CS，Toossi Z，Johnson L，et a1［J］.．J Infect Dis，2001，l83：779—788．
［13］ Hua CC，Chang LC，Chert YC，et a1．［J］.Chest，l999，116(5)：1292—l296.
目的：观察胸腔内注入肝素治疗结核性包裹性胸膜炎的疗效。方法：69例结核性包裹性胸膜炎患者随机分为治疗组（35例）与对照组（34例）。治疗组每次充分引流后注射肝素6250U+生理盐水20ml，对照组不注药。两组抗结核方案均为2HREZ/4HR。结果治疗组显效率34.3%，对照组为8.8%，两者有显著性差异（P﹤0.01）。治疗组总有效率91.4%，对照组为79.4%，两者有显著性差异(P﹤0.01)。治疗2月后，B超观察治疗组胸膜厚度3.8±1.3mm，对照组为6.5±2.9mm，两者有显著性差异（P﹤0.01）。治疗组肺功能FVC％为（89.8±1.7）%，对照组（76.5±1.6）%（P﹤0.05）；治疗组FEV1/FVC%为（85.2±2.9）%，对照组为（74.6±2.5）%，两者差异亦有显著性（P﹤0.05）。结论：胸腔内注射肝素能减少胸膜肥厚粘连，改善肺功能，药物安全性好，是一项有效的辅助治疗措施。
【关键词】肝素；结核性包裹性胸膜炎；多房积液； 胸腔肥厚；粘连
Intrpleural injection of heparin in the treatment of tuberculous pleurisy with effusion
【Abstract】 Objective: To observe the curative effect of intrapleual heparin for tuberculous pleurisy. Method:Sixty-nine patients with tuberculous pleural effusion were randomized into two groups,treatment group and control group. The patients in the control group were injectived with heparin and 20ml physiological intrapleurally each time after thoracocentesis, and the patients in the control group injected nothing.Results: The excellence rate of treatment group and control group were 34.3% and 8.8% respectively (p<0.01),the effective rate of those were 91.4% and 79.4%(p<0.01).After two months ,the mean thickness of plaura in the treatment group was(3.8±1.3mm) by B ultrasound wave test, while it was(6.5±2.9mm) in the control group(p<0.01).The lung function (FVC%) examined was（89.8±1.7）% in the treatment group, while it was （76.5±1.6）% in the control group(p<0.05). FEV1/FVC% was（85.2±2.9）% in the treatment group, while it was（74.6±2.5）% in the control group(p<0.05). Conclusion: Intrapleural heparin can not only reduce pleural adhesion ,loculation and thickening of the pleural but also improve lung function.
【Key words】 heparin; tuberculosis; pleurisy; thickening; adhesion
【中图分类号】R104.45 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)10-0368-02
结核性胸膜炎渗出液中含有丰富的纤维蛋白，治疗不及时可形成纤维沉积和纤维分隔，形成包裹性积液或多房积液，可导致胸膜肥厚粘连，肋间隙变窄或胸廓畸形，影响肺功能。据相关文献报道，结核性胸膜炎发生胸膜肥厚粘连者达到30％［1］。我们通过胸腔内注入肝素治疗结核性包裹性胸膜炎，取得较好的疗效，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象:
病例选择选择2008年1月至2008年12月期间在我院治疗的单侧结核性包裹性胸腔积液患者69例，随机分为2组。所有患者均符合2001年中华医学会结核病分会制定的“结核性胸膜炎”的诊断标准，并符合以下标准：①初治患者；②无心、肝、肾等脏器合并症；③血常规、凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血致活酶時间(APTT)测定结果正常；④经B超检查证实为单侧包裹性胸腔积液，有纤维光带形成或纤维分隔；⑤经胸部X片证实为中等量以上胸腔积液。治疗组35例，男21例，女14例；年龄36.3±5.6岁；体重55.6±4.7KG；病程33.2±6.3天；首次抽液前坐位时B超测量胸腔积液厚度4.6±2.6cm。对照组34例，男21例，女13例；年龄35.9±6.1岁；体重53.4±5.8KG；病程32.4±5.7天；首次抽液前坐位时B超测量胸腔积液厚度4.1±2.9cm。两组患者的年龄、性别、体重及病情构成均无显著差异(P>O．05)。
1.2 方法
1.2.1 所有患者均给予2HREZ/4HR抗结核治疗，且均未在疗程中使用激素。治疗组每次胸穿抽液前均经B超检查及定位，每2天抽液1次，首次抽液不超过800ml，以后每次抽液不超过1000ml。每次抽液后胸腔内注入稀释于20mL生理盐水的肝素6250u,嘱病人变换多种体位，使药物与胸膜充分接触。如B超检查积液厚度<1.0cm时停止抽液。如穿刺出血性胸水，则停止胸腔内注射肝素。肝素注射次数2-6次。对照组胸腔穿刺抽液方法和间隔时间相同，直到B超检查积液厚度<1.0cm时停止抽液。
1.2.2疗效比较：
1.2.2.1治疗2月后B超观察疗效：①显效：胸水完全吸收，无胸膜肥厚粘连；②有效：胸水完全吸收，有胸膜肥厚粘连；③无效：胸水未吸收，形成多房积液。
1.2.2.2治疗2月后B超观察，选择胸膜最厚处测量胸膜厚度。
1.2.2.3治疗2月后检测肺功能，比较FVC％、FEV1/FVC%。
1.3 统计学处理:
数据采用均数±标准差（x ±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0．05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗效对比:
治疗组显效率34.3%，对照组为8.8%，两者差异有显著性（P﹤0.01）。治疗组总有效率（显效+有效/例数）91.4%，对照组为79.4%，两者差异有显著性 (P﹤0.01)。
结果见表1。
与对照组相比，P﹤0.01。
2.2 胸膜厚度和肺功能对比
治疗2月后，治疗组胸膜厚度3.8±1.3mm，对照组为6.5±2.9mm，两者差异有显著性（P﹤0.01）。FVC％、FEV1/FVC%两组比较有显著性差异（P﹤0.05）。
组别
胸膜厚度（mm）
FVC％
FEV1/FVC%
治療组
3.8±1.3
89.8±1.7
85.2±2.9
对照组
6.5±2.9
76.5±1.6
74.6±2.5
2.3 安全性:
所有治疗组病人治疗前后红细胞比容、血小板、D二聚体、活化凝血酶原时间均正常。注药后未发现皮疹、皮下出血、穿刺点感染、气胸、胸痛加重、支气管胸膜瘘等不良反应。治疗组有2例注射肝素2次后出现血性胸水，随即停止注射肝素。复查红细胞比容、血小板、D二聚体、活化凝血酶原时间均正常，继续胸穿抽液直到胸水吸收，未再出现血性胸水。
3 讨论
结核性胸腔积液中含有丰富的纤维蛋白，在胸膜纤维化过程中可在胸膜腔内形成网格状粘连，产生多房性胸腔积液［2］。抗结核治疗的同时充分抽出胸液，减少纤维蛋白沉积，溶解胸腔内纤维蛋白网是治疗结核性包裹性积液的重要措施。胸腔积液中凝血活性升高和纤溶功能受抑制是导致胸膜腔纤维蛋白形成的重要机制［3］。国内已有报道胸膜腔内给予肝素治疗结核性胸膜炎，取得较好的疗效［4］［5］。肝素公认有抗凝作用，可影响凝血过程的多个环节。肝素与抗凝血酶AT-Ⅲ结合后，加速对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子（如Ⅻα、Ⅺα、Ⅹα、Ⅸα等）的灭活作用；可抑制凝血因子Ⅰ转变为纤维蛋白；干扰凝血酶对ⅩⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白形成［6］。Fareed等［7］给正常人皮下注射肝素（含抗FXα活性7500U）后，发现纤维酶原活化素抗原浓度上升，优球蛋白溶解试验明显缩短，说明肝素及其组份有促纤溶作用。
肝素除了抗凝、促纤溶活性，还具有其他非抗凝生物活性，如抗结核、抗感染等作用。结核性胸膜炎是结核分枝杆菌引起的胸膜炎症，细菌直接侵犯胸膜是形成结核性胸膜炎的重要机制。结核分枝杆菌上可与肝素结合的血凝黏附素(HBHA)能介导结核分枝杆菌的黏附过程，打开细胞连接并促进病原菌体内扩散［8］。 HBHA与非吞噬细胞之间的相互作用，在肺外结核的发病机制上起重要作用［9］。肝素能抑制病原菌黏附［10］，也可阻止黏附的细菌进入胞内或阻止病原菌打开细胞连接进一步扩散［11］。肝素通过与HBHA竞争性结合，抑制了结核杆菌胸膜上的粘附和扩散。
结核性胸液中纤维蛋白溶解酶原激活因子抑制物(Pal-1)呈高水平，而组织纤维蛋白溶解酶原激活因子(t-PA)呈低水平。Pal-1增高抑制纤溶酶生成，t-PA降低导致纤溶酶生成减少，因此胸液中容易形成纤维蛋白沉积、胸膜增厚。Hirsch［12］等发现结核性胸腔积液a -干扰素（TNF-a）呈高水平。离体实验显示TNF-a均能诱使人类问皮细胞释放的Pal-l增多，t-PA合成减少［13］。肝素通过所携带的负电荷能与很多化学活性物质包括TNF-a、白介素(IL )及γ-干扰素(IFN一γ)等竞争结合，降低这些因子生物活性，部分限制炎症细胞的活化及组织破坏修复，从而减轻胸膜炎症，减少纤维蛋白沉积、改善胸膜增厚，改善肺功能。
肝素的主要不良反应是出血。6例病人出现血性胸水，但治疗过程中监测红细胞比容、血小板、D二聚体、活化凝血酶原时间均无异常，说明患者凝血机制未受影响。我们也未观察到其他不良反应。
综上所述，胸腔内注射肝素具有抗凝、促纤溶、抗炎、抗结核等作用，能减少纤维蛋白形成、促进纤维蛋白溶解，减少纤维蛋白沉积，改善肺功能。因此，我们认为结核性包裹性胸膜炎在规则抗结核治疗的同时，积极穿刺抽液并胸腔内注入肝素是一项有效的辅助治疗措施，可减少胸膜肥厚粘连，改善肺功能，值得进一步在临床上验证和应用。
参考文献
［1］ 张月英．结核性胸膜炎影响胸膜肥厚的因素．中国防疾杂志.1999，3(3)：135—136.
［2］ Laisaar T，Puttsepp E，Laisaar V，et a1．Early administration of intrapleuml streptokinase in the treatment of multiloculated pleaural effusions and pleural empyemas［J］． Thorac Cardiovasc Surg，1996，44：252—256．
［3］ Idell S，Girard W，Koenig KB et a1．Abnormalities of pathways of fibrin turnoverinthe human pleural space［J］．Am Rev RespirDis，1991，144(1)：187—94．
［4］ 黄炎明 谢灿茂 左万里.胸腔内注人肝素或尿激酶治疗结核性胸膜炎的临床对比研究.中国呼吸与危重监护杂志.2009，5,8（3）：247—250。
［5］ 李庆福.肝素钠胸腔内注入治疗结核性胸膜炎64例.临床医学2009，3（29）：111.
［6］ 张象麟，张培培，赖琪，黄果等.药物临床信息参考.重庆出版社，2008,836.
［7］ Fareed J．et al. Semin Thromb Haemost［J］.1985 ,111—l99.
［8］ de Lima C S，Marques M A，Debrie A S，et a1．Heparin-binding hemagglutinin (HBHA) of Mycobacterium leprae is expressed during infection and enhances bacterial adherence to epithelial cells［J］．FEMS Microbiol Lett，2009，292(2)：l62．169．
［9］ Pethe K，Alonso S，Biet F，et a1．The heparin-binding haemagglutinin of M．tuberculosis is required forextrapulmonary dissemination．Nalum［J］．2001．412(6843)：190—194．
［10］ Zappala C，Chandan S，George N，et a1．The antimicrobial effect of heparin on common respiratory pathogens［J］．Crit Care Resusc，2007，9(2)：l57—160．
［11］ Henry-stanley M J, Hess D J, Erlandsen S L, et al. Ability of the heparan sulfate proteoglycan syndecan-1 to participate in bacterial translocation across the intestinal epithelial barrier［J］.Shock,2005,24(6):571—576.
［12］ Hirsch CS，Toossi Z，Johnson L，et a1［J］.．J Infect Dis，2001，l83：779—788．
［13］ Hua CC，Chang LC，Chert YC，et a1．［J］.Chest，l999，116(5)：1292—l296.