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摘 要：抗生素是临床中使用最为广泛的药品之一，同时也是较易发生不良反应的药品之一。由于抗生素的化学结构相对较复杂且不稳定，故对其产品质量进行深人的分析研究是保证临床安全、有效用药的基础。本文重点对大环内酯类抗生素类和氨基糖苷抗生素类进行药物质量分析，以此提出对我国新抗生素研发的几点建议。
关键词：抗生素，药物分析，研发建议
一、抗生素的质量分析概述
抗生素的质量分析主要是利用生物和化学的方法来客观地反映或比较各个抗生素内在质量的优劣，它的主要目的是保证抗生素类药品的安全和有效。长期的实践证明，质量分析工作的深入开展，将有力地促进抗生素新品种的开发和对老品种的重新认识，特别在抗生素的科研和生产过程中，有时能起到关键的启发和提示作用。因此，抗生素的质量分析工作已日益受到人们的重视。
二、抗生素的不同种类的质量分析
（一）大环内酯类抗生素类
大环内酷抗生素类的主要质量问题是多组分现象，这也是天然抗生素的一个普遍现象。因为微生物在发酵过程中往往产生一系列结构相似、性质相仿的同系物，而当菌种或生产工艺不同时，都会使产品中各组分间的比例有明显不同，从而带来一系列的质量问题。
大环内脂抗生素类的主要缺点是对酸不稳定，在体内易被酶分解—打开内酯环或脱掉酰基而失去活性。为了克服这些弱点，不少科学工作者对它们的结构进行了不断的改造。通过研究，发现当把这些大环内酯抗生素分子中的轻基酞化后可以使它们的性质显著地改观，既增加了对酸的稳定性，又增加了血药浓度同时还降低了毒性。这主要是由于酰基的加入阻止了内酯环的打开，同时增加了整个分子的亲脂性，使之容易被吸收。
（二）氨基糖苷抗生素类
由于氨基糖苷抗生素类都是水溶性大、极性较强的化合物，在生产过程中无法直接用有机溶媒抽提，一般采用离子交换法来提炼，并且有些品种，发酵液未经酸化过滤处理而直接使用树脂吸附，最后成品也不结晶，而是采用喷雾干燥。因此，在产品中混有一些毒性很大、结构和性质与氨基糖苷抗生素类很相似的微量杂质是完全有可能的，甚至满留一些过敏性蛋白类杂质的可能性都不能完全排除。因而在臨床上使用抗生素后引起过敏反应的发生率除了第一位的青霉素外，氨基糖苷抗生素类中的链霉素和庆大霉素分别居于第二和第三位。
1.β一内酰胺抗生素类
β一内酰胺抗生素是一类抗菌谱广、毒性低、最有发展前途的抗生素，但它的主要质量问题是含有高分子的过敏性杂质和一些低分子的无效杂质。
2.多烯抗生素类
多烯抗生素类是一些主要由天然发酵产生的抗真菌抗生素，由于国内外生产菌种的不同，以及发酵和提炼工艺的变迁，往往使这一类抗生素的组分发生很大变化，以致产生“真伪”的质量问题。
三、对我国新抗生素研发的几点建议
（一）老品种、新处方、新剂型
为了应对全球结核病发病率上升的现状，世界卫生组织最近向各成员国推荐了由利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成的复方抗结核四联药的新处方。由于B-内酰胺类抗生素系时间依赖型抗生素，美国药典24版收载了头孢克洛缓释胶囊。对于毒性较大的两性霉素B、氨基糖苷类抗生素、蒽环类抗肿瘤抗生素，国外已研制出它们的脂质体制剂，可明显减少其毒副作用。为了减少大环内酯类和四环类抗生素对胃肠道的刺激作用，国外制剂厂已开发出红霉素肠溶微丸胶囊和多西环素的微丸胶囊，并已在我国上市。
（二）窄谱抗生素的开发
广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用，但在多数情况下，感染性疾病都是由单一的致病菌引起的，为了合理使用抗生素，控制细菌耐药性的产生和蔓延，目前国外不少著名抗生素生产厂都在积极开发窄谱抗生素。例如，Pharmacia公司研制的口恶唑烷酮类（oxazolidinones）抗生素利奈唑烷（linezolid），Aventis公司研制的酮大环内酯类（ketolide）抗生素泰立霉素（telithromycin），可对临床上常见的革兰氏阳性菌和部分耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、中度耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VISA）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）和耐青霉素的链球菌（PRSP）有效，但对革兰氏阴性菌均无抗菌作用。
（三）外排泵抑制剂（efflux pump inhibitor，EPI）的研发
由美国Microcide公司和日本第一制药研制成功的全合成的具二肽酰胺结构的细菌外排泵抑制剂（MC-207，110），能显著抑制临床常见的具有多重耐药外排泵机制的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和某些革兰氏阴性耐药菌对药物的外排泵作用。该化合物本身无抑菌作用，但与氟喹诺酮、大环内酯、B-内酰胺类抗生素合用可显著提高这些抗生素对由外排泵机制产生的耐药菌的作用。另一个通过发酵得到的真菌外排泵抑制剂milbemycinA-9，当与抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用可增加对因外排泵机制耐药的白色念珠菌的作用。
四、结束语
通过对上诉抗生素的分析，相信在不久的将来，随着分析工作的全面开展，必将促使抗生素的研究工作不断深入，从而使抗生素的内在质量得到进一步的提高。
参考文献：
[1]张永信.抗生素的合理使用[J].中华儿科杂志，2002，40（8）：450-451.
[2]金少鸿，胡昌勤.抗生素质量分析研究进展[J].国外医药抗生素分册[J]12008，9（3）
关键词：抗生素，药物分析，研发建议
一、抗生素的质量分析概述
抗生素的质量分析主要是利用生物和化学的方法来客观地反映或比较各个抗生素内在质量的优劣，它的主要目的是保证抗生素类药品的安全和有效。长期的实践证明，质量分析工作的深入开展，将有力地促进抗生素新品种的开发和对老品种的重新认识，特别在抗生素的科研和生产过程中，有时能起到关键的启发和提示作用。因此，抗生素的质量分析工作已日益受到人们的重视。
二、抗生素的不同种类的质量分析
（一）大环内酯类抗生素类
大环内酷抗生素类的主要质量问题是多组分现象，这也是天然抗生素的一个普遍现象。因为微生物在发酵过程中往往产生一系列结构相似、性质相仿的同系物，而当菌种或生产工艺不同时，都会使产品中各组分间的比例有明显不同，从而带来一系列的质量问题。
大环内脂抗生素类的主要缺点是对酸不稳定，在体内易被酶分解—打开内酯环或脱掉酰基而失去活性。为了克服这些弱点，不少科学工作者对它们的结构进行了不断的改造。通过研究，发现当把这些大环内酯抗生素分子中的轻基酞化后可以使它们的性质显著地改观，既增加了对酸的稳定性，又增加了血药浓度同时还降低了毒性。这主要是由于酰基的加入阻止了内酯环的打开，同时增加了整个分子的亲脂性，使之容易被吸收。
（二）氨基糖苷抗生素类
由于氨基糖苷抗生素类都是水溶性大、极性较强的化合物，在生产过程中无法直接用有机溶媒抽提，一般采用离子交换法来提炼，并且有些品种，发酵液未经酸化过滤处理而直接使用树脂吸附，最后成品也不结晶，而是采用喷雾干燥。因此，在产品中混有一些毒性很大、结构和性质与氨基糖苷抗生素类很相似的微量杂质是完全有可能的，甚至满留一些过敏性蛋白类杂质的可能性都不能完全排除。因而在臨床上使用抗生素后引起过敏反应的发生率除了第一位的青霉素外，氨基糖苷抗生素类中的链霉素和庆大霉素分别居于第二和第三位。
1.β一内酰胺抗生素类
β一内酰胺抗生素是一类抗菌谱广、毒性低、最有发展前途的抗生素，但它的主要质量问题是含有高分子的过敏性杂质和一些低分子的无效杂质。
2.多烯抗生素类
多烯抗生素类是一些主要由天然发酵产生的抗真菌抗生素，由于国内外生产菌种的不同，以及发酵和提炼工艺的变迁，往往使这一类抗生素的组分发生很大变化，以致产生“真伪”的质量问题。
三、对我国新抗生素研发的几点建议
（一）老品种、新处方、新剂型
为了应对全球结核病发病率上升的现状，世界卫生组织最近向各成员国推荐了由利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成的复方抗结核四联药的新处方。由于B-内酰胺类抗生素系时间依赖型抗生素，美国药典24版收载了头孢克洛缓释胶囊。对于毒性较大的两性霉素B、氨基糖苷类抗生素、蒽环类抗肿瘤抗生素，国外已研制出它们的脂质体制剂，可明显减少其毒副作用。为了减少大环内酯类和四环类抗生素对胃肠道的刺激作用，国外制剂厂已开发出红霉素肠溶微丸胶囊和多西环素的微丸胶囊，并已在我国上市。
（二）窄谱抗生素的开发
广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用，但在多数情况下，感染性疾病都是由单一的致病菌引起的，为了合理使用抗生素，控制细菌耐药性的产生和蔓延，目前国外不少著名抗生素生产厂都在积极开发窄谱抗生素。例如，Pharmacia公司研制的口恶唑烷酮类（oxazolidinones）抗生素利奈唑烷（linezolid），Aventis公司研制的酮大环内酯类（ketolide）抗生素泰立霉素（telithromycin），可对临床上常见的革兰氏阳性菌和部分耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、中度耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VISA）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）和耐青霉素的链球菌（PRSP）有效，但对革兰氏阴性菌均无抗菌作用。
（三）外排泵抑制剂（efflux pump inhibitor，EPI）的研发
由美国Microcide公司和日本第一制药研制成功的全合成的具二肽酰胺结构的细菌外排泵抑制剂（MC-207，110），能显著抑制临床常见的具有多重耐药外排泵机制的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和某些革兰氏阴性耐药菌对药物的外排泵作用。该化合物本身无抑菌作用，但与氟喹诺酮、大环内酯、B-内酰胺类抗生素合用可显著提高这些抗生素对由外排泵机制产生的耐药菌的作用。另一个通过发酵得到的真菌外排泵抑制剂milbemycinA-9，当与抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用可增加对因外排泵机制耐药的白色念珠菌的作用。
四、结束语
通过对上诉抗生素的分析，相信在不久的将来，随着分析工作的全面开展，必将促使抗生素的研究工作不断深入，从而使抗生素的内在质量得到进一步的提高。
参考文献：
[1]张永信.抗生素的合理使用[J].中华儿科杂志，2002，40（8）：450-451.
[2]金少鸿，胡昌勤.抗生素质量分析研究进展[J].国外医药抗生素分册[J]12008，9（3）