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关键词 HSV HSE 诊疗
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.008
单纯疱疹病毒(HSV)是一种嗜神经性的双链DNA病毒。成人单纯疱疹病毒性 脑炎(HSE)是HSV-1侵入脑部引起脑组织出血性坏死或变态反应性脑损害，故又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎［1］。本文试对成人HSE诊断和治疗进展进行综述。
流行病学
Panagariya等［2］对印度西北部地区1997年～1999年HSE的发病作了详细的流行病学调查，发现在各种族、年龄、性别、季节均可发病，但更常见于>40岁和<20岁的人群，男女患病比例2:1，夏季和雨季为好发季节。常有表现为非特异性症状的前驱期(4～10天)，以发热为主，占患者的82%。
发病机制
单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)的病因是脑实质感染单纯疱疹病毒(HSV)。HSE通常分为Ⅰ型和Ⅱ型，90%属于Ⅰ型，感染人群多为成人。HSV-1先引起2～3周的口腔和呼吸道原发性感染，然后沿三叉神经分支经轴突逆行至三叉神经半月神经节或脊神经节内，并在此潜伏，当机体免疫功能下降，再活化，病毒由嗅球和嗅束直接侵入脑叶，或口腔感染病毒后沿神经轴突进入脑部而引起脑炎［3］。颞叶底部和额叶底部先被HSV-1侵犯，其次可累及脑岛、边缘系统等部位引起脑组织出血性坏死或变态反应性脑损害。
临床表现
急性起病，少数患者有口唇疱疹病史。前驱期常表现为非特异性症状，如发热、咳嗽等上呼吸道感染症状及头痛、呕吐等，发热39～40℃，应用退热药无明显效果。首发症状可表现为精神异常，智能障碍明显［4］，人格改变，定向力下降、幻觉或幻想等。神经功能受损表现，如轻偏瘫、颅神经功能的缺损；还可以表现为锥体外系和小脑的症状，如手足徐动、舞蹈样动作或共济失调；意识障碍，如嗜睡、昏睡、昏迷等，且意识障碍多呈进行性加深；癫痫发作，约有2/3的病人可有癫痫发作，可表现为局灶型、全身型或混合型，严重者呈癫痫持续状态。
脑脊液(CSF)常规检查：一般均匀无色透明，压力升高，细胞数(20～200)×106/L，以淋巴细胞为主，红细胞达(50～500)×106/L，蛋白质定量0.5～2.0g/L，糖和氯化物都正常。CSF中可以黄变或有红细胞有助于诊断。个别患者早期CSF常规正常。
脑脊液免疫学检查：对诊断颇有意义，包括：①ELISA法检测HSV抗原；②检测HSV特异性lgM、lgG抗体，病程中有两次或两次以上抗体滴度呈4倍以上增加有确诊意义，神经症状出现后30天内该抗体可持续存在。
脑电图具有特征性的改变：起源于颞叶局灶性的棘慢波和一侧周期性的突然放电。疾病的早期病变常局限在一侧的颞叶，随着疾病的进展然后波及到对侧，一般在7～10天内。
头颅CT表现：单或双侧颞叶、额叶及顶叶的大脑白质和皮质低密度区内，边境不清楚。其中可见不规则的高密度点和片状出血。CT增强扫描病变不强化或线样、脑回样强化，严重者可有轻度占位效应。
头颅MRI表现：具有长T1和长T2的特点，尤以T2加权像病变最为清楚，表现为病变区呈高信号改变。MR表现异常先于CT。
病原学检查：①脑脊液抗体的测定：ELISA是现今国际上通用的HSV抗体检测的方法。诊断标准为：双份脑脊液抗体有增高趋势，滴度1:80以上；双份脑脊液抗体4倍以上升高；血与脑脊液抗体的比值＜40。②HSV或HSV抗原检测：应用聚合酶链反应(PCR)技术，PCR能有效地检测出CSF中的HSV特异性DNA，具有敏感性高、特异性强、无交叉反应等特点，作为HSE的早期诊断。近年来，在普通PCR技术的基础上，又先后发展了多元巢式PCR，PCR的实时荧光微芯片杂交分析和PCR产物的微芯片电泳分析，使诊断技术更加快速、便捷、自动化。不仅可以对HSE作出早期、准确的诊断，而且可以反应病情的严重程度以及治疗效果。
诊 断
有口唇或生殖道疱疹病史［5］，或此次发病有黏膜、皮肤疱疹；急性起病，临床表现有呼吸道感染前驱症状如发热、咳嗽等；脑实质损害的表现如意识障碍、精神症状、癫痫和肢体瘫痪；CSF常规符合以淋巴细胞反应为主的一般病毒性脑炎感染的异常规律；脑电图提示有局灶性慢波及癫痫样放电；影像学显示额、颞叶软化灶；双份血清和脑脊液抗体检查有显著变化趋势；病毒学检查阳性。通常前5项改变即可诊断，后3项更支持。
鉴别诊断
颞叶脑梗死：主要依靠病史，其次梗塞病灶一般同血管供应区一致。
化脓性脑炎：脑脊液混浊或呈脓性，白细胞(1000～10000)×106/L，甚至更高，以中性粒细胞主，糖和氯化物降低；且很快有脓肿形成。
急性脱髓鞘脑病：CT影像是大脑白质低密度阴影［6］。
颅内肿瘤：HSE占位效应较轻，脑回普遍肿大，并非肿瘤推压移为变形。
与其他病毒性脑炎(乙型病毒脑炎、腮腺炎病毒脑炎、麻疹病毒脑炎等)鉴别。
治 疗
抗病毒治疗：⑴近年来，HSE治疗仍以阿昔洛韦抗病毒治疗为主要手段。阿昔洛韦是一种强效、特异、耐受性好的鸟嘌呤衍生物，进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低，抑制HSV-DNA聚合酶的作用。阿昔洛韦的蛋白结合率低(9%～33%)，能透过血脑屏障，CSF中阿昔洛韦的浓度约为血浆的50%。在肝内代谢，半衰期2.5小时，主要经肾小球滤过和肾小管分泌由尿液排出。阿昔洛韦是治疗HSE的首选药物，因预后与开始治疗时间有很大关系，所以一旦临床怀疑HSE时，应立即阿昔洛韦治疗。剂量15～30mg/(kg•日)，分3次静脉滴注，每次给药时间超过1小时以防止其在肾小管沉淀，连用14～21天以防止复发，病情严重适当增加用药时间。阿昔洛韦毒性小，主要不良反应是注射部位静脉局部刺激、肝酶轻度增高、一过性肾功损害。对此药过敏者及妊娠妇女禁用，对肾功不全者忌用。输液时避免浓度过高和速度过快，否则易引起静脉炎及局部疼痛，不能肌注和直接静推［7］。⑵更昔洛韦：更昔洛韦于为无环核苷类抗病毒药，它可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。对病毒DNA多聚酶的抑制作用较对宿主细胞多聚酶强。半衰期2.9小时，主要通过肾小球滤过以原型排出。⑶泛昔洛韦、伐昔洛韦和喷昔洛韦：泛昔洛韦是90年代中期研制成功的开环核苷类抗疱疹病毒药物，在体内迅速转化为有抗病毒活性的化合物喷昔洛韦，后者抑制HSV的DNA合成和复制。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药，进入人体后水解成阿昔洛韦。成人用量0.2g，2次/日口服，一般用7～10天。⑷解旋酶引发体抑制剂：是最近发现的一类新的化合物，体外试验证实其可以从不同机制抑制HSV，并且在动物实验中也确认其具有高效、低耐药的特性，成为最有希望的药物候选［8］。
皮质类固醇激素：有学者认为皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，会导致病毒的复制和扩散［9］。皮质类固醇激素能控制HSV炎性反应和减轻水肿，减少炎性因子的释放。多采用早期、大剂量冲击、逐渐减量的给药方法。地塞米松10～20mg，1次/日，静脉滴注，连用10～14天，然后改为口服地塞米松或强的松。病情重的患者减量要慢一些。
免疫球蛋白：静脉大剂量免疫球蛋白治疗HSE，可能与免疫抑制和免疫调节双重作用有关。每天0.3～0.4g/kg，连用5天。干扰素可诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，具有广谱抗病毒活性，包括α2干扰素和β2干扰素。在体外试验中，α2干扰素与阿昔洛韦合用时，可以抑制HSV-1的复制［10］。转移因子可使淋巴细胞致敏转化为免疫淋巴细胞，剂量为1支，皮下注射，1～2次/周。
对症支持治疗：使用抗生素防治下呼吸道和泌尿系感染。对高热、抽搐、精神症状或颅内压最高者，可分别给予降温、抗癫痫、镇静和脱水降颅压等治疗。同时维持水、电解质平衡和营养，给予胞二磷胆碱、脑复康、神经生长因子、神经节苷酯等神经营养药改善脑细胞功能。
综合上述，HSE死亡率较高，约40%～70%，其预后与疾病的严重程度、诊断和治疗是否及时有关。近年来成人单纯疱疹病毒性脑炎的诊断和治疗已取得很大进展，使治愈率上升、死亡率下降，但存活者约有10%留有不同程度的后遗症，包括精神异常、智能障碍、癫痫、瘫痪等，因此，HSE仍然是严重危害人类健康的疾病，应当引起神经科医生的重视，做到早期诊断、早期治疗，降低死亡率及致残率，使更多患者回归家庭、回归社会。
参考文献
1 安得仲.神经系统疾病鉴别诊断学.北京:人民卫生出版社,2000:425.
2 Panagariya A,Jain RS,Gupta S,et al.［J］.NeurolIndia,2001,49(4):3602.
3 吕磊,蔡定芳,董强,等.出血性单纯疱疹病毒性脑炎1例.中国神经精神疾病杂志,2008,34(1):56.
4 Peter Duus.神经系统疾病定位诊断学-解剖、生理、临床.北京:海洋出版社,2000:291.
5 Solomon T,Hart U,Beeching NI.Viralencep halitis:aclinician’sguide［J］.Practical Neurology,2007,7(5):288.
6 郑荣远,张旭,郑祥武,等.左旋咪迟发性脑病50例CT表现.中国神经精神疾病杂志,1993,19(3):176.
7 赵志刚,张星虎,张石革.当代神经精神科用药选择［M］.北京:人民卫生出版社,2003:588.
8 Kleymann G,Fischer R,Betz UA,et al.New helicase2primaseinhibitors as drug candidates for the treatment of herpes sim2plex disease［J］.Nat Med,2002,8(4):392.
9 Nakano A,Yamasaki R,Mivazaki S,et al.Beneficial effect of steroid pulse therapy on acute viral enecphalitis［J］.European Neurology,2003,50(4):225.
10 O’Brien WJ,Narasimhan J,Guy J,et al.The effects of interfer2on2alpha and acyclovir on herpes simplex virus type21 ribonu2 cleotide reductase［J］.Antiviral Res,1998,38(2):95.
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.008
单纯疱疹病毒(HSV)是一种嗜神经性的双链DNA病毒。成人单纯疱疹病毒性 脑炎(HSE)是HSV-1侵入脑部引起脑组织出血性坏死或变态反应性脑损害，故又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎［1］。本文试对成人HSE诊断和治疗进展进行综述。
流行病学
Panagariya等［2］对印度西北部地区1997年～1999年HSE的发病作了详细的流行病学调查，发现在各种族、年龄、性别、季节均可发病，但更常见于>40岁和<20岁的人群，男女患病比例2:1，夏季和雨季为好发季节。常有表现为非特异性症状的前驱期(4～10天)，以发热为主，占患者的82%。
发病机制
单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)的病因是脑实质感染单纯疱疹病毒(HSV)。HSE通常分为Ⅰ型和Ⅱ型，90%属于Ⅰ型，感染人群多为成人。HSV-1先引起2～3周的口腔和呼吸道原发性感染，然后沿三叉神经分支经轴突逆行至三叉神经半月神经节或脊神经节内，并在此潜伏，当机体免疫功能下降，再活化，病毒由嗅球和嗅束直接侵入脑叶，或口腔感染病毒后沿神经轴突进入脑部而引起脑炎［3］。颞叶底部和额叶底部先被HSV-1侵犯，其次可累及脑岛、边缘系统等部位引起脑组织出血性坏死或变态反应性脑损害。
临床表现
急性起病，少数患者有口唇疱疹病史。前驱期常表现为非特异性症状，如发热、咳嗽等上呼吸道感染症状及头痛、呕吐等，发热39～40℃，应用退热药无明显效果。首发症状可表现为精神异常，智能障碍明显［4］，人格改变，定向力下降、幻觉或幻想等。神经功能受损表现，如轻偏瘫、颅神经功能的缺损；还可以表现为锥体外系和小脑的症状，如手足徐动、舞蹈样动作或共济失调；意识障碍，如嗜睡、昏睡、昏迷等，且意识障碍多呈进行性加深；癫痫发作，约有2/3的病人可有癫痫发作，可表现为局灶型、全身型或混合型，严重者呈癫痫持续状态。
脑脊液(CSF)常规检查：一般均匀无色透明，压力升高，细胞数(20～200)×106/L，以淋巴细胞为主，红细胞达(50～500)×106/L，蛋白质定量0.5～2.0g/L，糖和氯化物都正常。CSF中可以黄变或有红细胞有助于诊断。个别患者早期CSF常规正常。
脑脊液免疫学检查：对诊断颇有意义，包括：①ELISA法检测HSV抗原；②检测HSV特异性lgM、lgG抗体，病程中有两次或两次以上抗体滴度呈4倍以上增加有确诊意义，神经症状出现后30天内该抗体可持续存在。
脑电图具有特征性的改变：起源于颞叶局灶性的棘慢波和一侧周期性的突然放电。疾病的早期病变常局限在一侧的颞叶，随着疾病的进展然后波及到对侧，一般在7～10天内。
头颅CT表现：单或双侧颞叶、额叶及顶叶的大脑白质和皮质低密度区内，边境不清楚。其中可见不规则的高密度点和片状出血。CT增强扫描病变不强化或线样、脑回样强化，严重者可有轻度占位效应。
头颅MRI表现：具有长T1和长T2的特点，尤以T2加权像病变最为清楚，表现为病变区呈高信号改变。MR表现异常先于CT。
病原学检查：①脑脊液抗体的测定：ELISA是现今国际上通用的HSV抗体检测的方法。诊断标准为：双份脑脊液抗体有增高趋势，滴度1:80以上；双份脑脊液抗体4倍以上升高；血与脑脊液抗体的比值＜40。②HSV或HSV抗原检测：应用聚合酶链反应(PCR)技术，PCR能有效地检测出CSF中的HSV特异性DNA，具有敏感性高、特异性强、无交叉反应等特点，作为HSE的早期诊断。近年来，在普通PCR技术的基础上，又先后发展了多元巢式PCR，PCR的实时荧光微芯片杂交分析和PCR产物的微芯片电泳分析，使诊断技术更加快速、便捷、自动化。不仅可以对HSE作出早期、准确的诊断，而且可以反应病情的严重程度以及治疗效果。
诊 断
有口唇或生殖道疱疹病史［5］，或此次发病有黏膜、皮肤疱疹；急性起病，临床表现有呼吸道感染前驱症状如发热、咳嗽等；脑实质损害的表现如意识障碍、精神症状、癫痫和肢体瘫痪；CSF常规符合以淋巴细胞反应为主的一般病毒性脑炎感染的异常规律；脑电图提示有局灶性慢波及癫痫样放电；影像学显示额、颞叶软化灶；双份血清和脑脊液抗体检查有显著变化趋势；病毒学检查阳性。通常前5项改变即可诊断，后3项更支持。
鉴别诊断
颞叶脑梗死：主要依靠病史，其次梗塞病灶一般同血管供应区一致。
化脓性脑炎：脑脊液混浊或呈脓性，白细胞(1000～10000)×106/L，甚至更高，以中性粒细胞主，糖和氯化物降低；且很快有脓肿形成。
急性脱髓鞘脑病：CT影像是大脑白质低密度阴影［6］。
颅内肿瘤：HSE占位效应较轻，脑回普遍肿大，并非肿瘤推压移为变形。
与其他病毒性脑炎(乙型病毒脑炎、腮腺炎病毒脑炎、麻疹病毒脑炎等)鉴别。
治 疗
抗病毒治疗：⑴近年来，HSE治疗仍以阿昔洛韦抗病毒治疗为主要手段。阿昔洛韦是一种强效、特异、耐受性好的鸟嘌呤衍生物，进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低，抑制HSV-DNA聚合酶的作用。阿昔洛韦的蛋白结合率低(9%～33%)，能透过血脑屏障，CSF中阿昔洛韦的浓度约为血浆的50%。在肝内代谢，半衰期2.5小时，主要经肾小球滤过和肾小管分泌由尿液排出。阿昔洛韦是治疗HSE的首选药物，因预后与开始治疗时间有很大关系，所以一旦临床怀疑HSE时，应立即阿昔洛韦治疗。剂量15～30mg/(kg•日)，分3次静脉滴注，每次给药时间超过1小时以防止其在肾小管沉淀，连用14～21天以防止复发，病情严重适当增加用药时间。阿昔洛韦毒性小，主要不良反应是注射部位静脉局部刺激、肝酶轻度增高、一过性肾功损害。对此药过敏者及妊娠妇女禁用，对肾功不全者忌用。输液时避免浓度过高和速度过快，否则易引起静脉炎及局部疼痛，不能肌注和直接静推［7］。⑵更昔洛韦：更昔洛韦于为无环核苷类抗病毒药，它可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。对病毒DNA多聚酶的抑制作用较对宿主细胞多聚酶强。半衰期2.9小时，主要通过肾小球滤过以原型排出。⑶泛昔洛韦、伐昔洛韦和喷昔洛韦：泛昔洛韦是90年代中期研制成功的开环核苷类抗疱疹病毒药物，在体内迅速转化为有抗病毒活性的化合物喷昔洛韦，后者抑制HSV的DNA合成和复制。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药，进入人体后水解成阿昔洛韦。成人用量0.2g，2次/日口服，一般用7～10天。⑷解旋酶引发体抑制剂：是最近发现的一类新的化合物，体外试验证实其可以从不同机制抑制HSV，并且在动物实验中也确认其具有高效、低耐药的特性，成为最有希望的药物候选［8］。
皮质类固醇激素：有学者认为皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，会导致病毒的复制和扩散［9］。皮质类固醇激素能控制HSV炎性反应和减轻水肿，减少炎性因子的释放。多采用早期、大剂量冲击、逐渐减量的给药方法。地塞米松10～20mg，1次/日，静脉滴注，连用10～14天，然后改为口服地塞米松或强的松。病情重的患者减量要慢一些。
免疫球蛋白：静脉大剂量免疫球蛋白治疗HSE，可能与免疫抑制和免疫调节双重作用有关。每天0.3～0.4g/kg，连用5天。干扰素可诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，具有广谱抗病毒活性，包括α2干扰素和β2干扰素。在体外试验中，α2干扰素与阿昔洛韦合用时，可以抑制HSV-1的复制［10］。转移因子可使淋巴细胞致敏转化为免疫淋巴细胞，剂量为1支，皮下注射，1～2次/周。
对症支持治疗：使用抗生素防治下呼吸道和泌尿系感染。对高热、抽搐、精神症状或颅内压最高者，可分别给予降温、抗癫痫、镇静和脱水降颅压等治疗。同时维持水、电解质平衡和营养，给予胞二磷胆碱、脑复康、神经生长因子、神经节苷酯等神经营养药改善脑细胞功能。
综合上述，HSE死亡率较高，约40%～70%，其预后与疾病的严重程度、诊断和治疗是否及时有关。近年来成人单纯疱疹病毒性脑炎的诊断和治疗已取得很大进展，使治愈率上升、死亡率下降，但存活者约有10%留有不同程度的后遗症，包括精神异常、智能障碍、癫痫、瘫痪等，因此，HSE仍然是严重危害人类健康的疾病，应当引起神经科医生的重视，做到早期诊断、早期治疗，降低死亡率及致残率，使更多患者回归家庭、回归社会。
参考文献
1 安得仲.神经系统疾病鉴别诊断学.北京:人民卫生出版社,2000:425.
2 Panagariya A,Jain RS,Gupta S,et al.［J］.NeurolIndia,2001,49(4):3602.
3 吕磊,蔡定芳,董强,等.出血性单纯疱疹病毒性脑炎1例.中国神经精神疾病杂志,2008,34(1):56.
4 Peter Duus.神经系统疾病定位诊断学-解剖、生理、临床.北京:海洋出版社,2000:291.
5 Solomon T,Hart U,Beeching NI.Viralencep halitis:aclinician’sguide［J］.Practical Neurology,2007,7(5):288.
6 郑荣远,张旭,郑祥武,等.左旋咪迟发性脑病50例CT表现.中国神经精神疾病杂志,1993,19(3):176.
7 赵志刚,张星虎,张石革.当代神经精神科用药选择［M］.北京:人民卫生出版社,2003:588.
8 Kleymann G,Fischer R,Betz UA,et al.New helicase2primaseinhibitors as drug candidates for the treatment of herpes sim2plex disease［J］.Nat Med,2002,8(4):392.
9 Nakano A,Yamasaki R,Mivazaki S,et al.Beneficial effect of steroid pulse therapy on acute viral enecphalitis［J］.European Neurology,2003,50(4):225.
10 O’Brien WJ,Narasimhan J,Guy J,et al.The effects of interfer2on2alpha and acyclovir on herpes simplex virus type21 ribonu2 cleotide reductase［J］.Antiviral Res,1998,38(2):95.