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摘要：目的 介绍缓控释制剂研发现状及其临床应用概况。方法 以国内外发表的文献为依据，对缓控释制剂研发现状及其临床应用分别进行介绍。结果 近年来缓控释制剂有口服、注射、植入、透皮等各种给药方式，并应用于心血管、肿瘤、呼吸系统、疼痛等疾病的治疗中。结论 缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，但是与理想剂型还有一段距离，还需要进一步发展。
关键词：缓控释;制剂;临床应用
缓控释制剂是第三代药物制剂，该制剂可以缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性，越来越受到临床重视。近年来缓控释药物制剂的技术发展迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂，并有效的应用于心血管、呼吸系统、肿瘤等疾病的治疗。本文就其近年来的研发现状及其临床应用作一概述。
1 缓控释制剂研发现状
1.1片剂
片剂以其服用方便、制备工艺相对简单、质量易于控制等优点成为缓控释制剂研究开发应用最广，技术最成熟的一个剂型。缓控释片剂可分为骨架型缓释片、微孔包衣膜缓释片、渗透泵型控释片和胃内滞留片等。张春燕等以羟丙基甲基纤维素作为骨架材料，通过湿法制粒压片工艺，以体外释放度为指标，正交实验优选出的枸橼酸钾骨架缓释片释放度符合设计要求，稳定性较好。魏振平等以5-氟尿嘧啶为模型药物，根据流动力学原理，采用漂浮层和载药层分别制粒再一起的压片的方法，制备5-氟尿嘧啶双层漂浮型胃内滞留缓释片，并测定其在不同酸度介质中的漂浮动力学及药物释放规律。结果表明，以优化配方所制备的双层浮缓释片在pH2-7介质中漂浮性能良好。
1.2胶囊剂
缓控释胶囊是指具有缓控释放行为的胶囊制剂，目前最主要的是缓释微丸胶囊和多颗粒包衣缓释胶囊。缓控释胶囊由于药物的剂量分散在大量的小颗粒中，其释放是这些颗粒的集体释放行为，因此即使一些颗粒或者微丸缓释失败，其结果也不会像缓控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败。田景振等对两种自制葛根黄酮缓释胶囊在家兔体内的药物动力学进行研究。采用高效毛细管电泳色谱法，以愈风宁心片作参比制剂，测定不同时间点兔血浆葛根素的含量。愈风宁心片及自制缓释胶囊在兔体内过程均符合二室开放模型，葛根黄酮缓释胶囊具有一定的缓释效果。
21.3注射给药
缓控释注射剂数日甚至数月注射1次，可显著减少用药次数，增强药物的安全性，提高患者的依从性。一般情况下，那些经口服后其活性易在胃肠道内被破坏或生物利用度低，且需长期使用的药物，适宜于制成注射型缓控释制剂。传统注射剂的缓控释主要通过制成溶解度小的盐或酯，控制粒子的大小来实现，目前发展了注射微球和注射用脂质体等。注射型缓控释制剂的应用前景广阔，可用于组织修复、免疫治疗、抗肿瘤治疗等，并可用作易被体内酶、微生物、体液等降解、生物膜通透性差、不宜口服，且半衰期短的蛋白、多肽类以及基因药物的给药系统。其中无针注射给药系统，利用高压将药物液滴或粉末瞬时加速，将药物粒子或液滴喷射递送至皮内、皮下、黏膜、甚至肌肉内发挥药物疗效，具有无痛、无交叉感染、便捷、微量、高效、安全等特点，被认为是最有前景的新型给药系统之一。该类制剂技术适合于化学药物、大分子药物等，尤其对于疫苗更具有意义。
2 缓控释制剂的临床应用
2.1在心血管疾病中的应用
根据心血管疾病的发病昼夜变化规律，研究可以长时间平稳起效或者可以“爆破式”起效的心血管缓控释药物制剂已经成为心血管药物制剂中的主要趋势。近年来，国内外研究开发了各种缓释和控释制剂，如片剂（包括骨架型，渗透泵型，脉冲片）、胶囊、微丸微囊和脂质体等剂型，使心血管病患者用药达到了24h稳定治疗效果。吴雪钗等用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散物，再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释片，体外累积释放度2，4，8h分别为38.0%，61.7%，74.4%。吴琼珠等选择HPMC为水凝胶型骨架材料，EC为阻滞剂，淀粉为稀释剂，研制非洛地平水凝胶型缓释颗粒后填装胶囊，工艺简单，质量易于控制。HalderA等将水溶性药物盐酸普萘洛尔和Indion-254（一种阳离子交换树脂）结合，用水包油微乳液溶剂蒸发法，用聚苯乙烯以微囊的形式将药树脂包裹起来，以达到在模拟胃肠液中延长药物释放的目的。王智军等通过溶剂蒸发-沉积法制备尼莫地平缓释型固体分散体，应用挤出-滚圆技术和离心造粒技术制备尼莫地平缓释微丸，制备工艺简单易行，可广泛应用于尼莫地平微丸的工业生产。
2.2在肿瘤疾病中的应用
抗肿瘤药缓控释制剂克服了传统抗肿瘤药半衰期短、难以长时间维持有效浓度以及缺乏靶向性、全身不良反应大、患者耐受性差等缺点，符合三效（高效、速效和长效）和三小（剂量小、毒性小和不良反应小）的要求，是目前抗肿瘤药物研究的发展趋势之一。近年来出现了包括凝胶、微球、纳米微粒、植入剂等多种缓控释剂型，可经多种途径给药应用于肿瘤治疗。5-氟尿嘧啶（5-Fu）植入剂成为国家食品药品监督管理局批准的第1个抗肿瘤植入剂，属我国拥有自主知识产权的国家重点新产品。各国学者对缓控释植入化疗做了大量的研究，并在脑恶性胶质瘤、消化系统恶性肿瘤、骨肿瘤、前列腺癌及妇科恶性肿瘤的治疗中取得进展。侯振清等采用乳化溶剂挥发法制备丝裂霉素植入式控释膜剂。荷瘤种鼠动物试验表明，丝裂霉素瘤内植入组抑瘤率明显高于对照组和腹腔注射组。因此，植入式丝裂霉素控释膜剂可能是一种有效治疗原发性肝肿瘤的药物新剂型。
3展望
缓控释技术发展迅速，缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。这类制剂具有广阔的市场潜力和发展前景。但是在制剂品种方面，国外缓控释制剂已由单一处方向复方缓控释制剂发展，而且凝胶型和注射型缓控释制剂逐渐成为热点。理想的缓控释制剂应是：药物对靶部位选择性高，且能推迟必要的药效时间，迅速而完全地排泄，尽量不对其他脏器与组织产生不良反应。上述缓控释制剂与这一要求还有一段距离，还有望药学技术人员努力，因此缓控释制剂的研究开发工作任重而道远。
参考文献：
[1]王定营.缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用[J].吉林医学，2008，29（5）：426-428.
[2]任瑾，周建平，姚静等.注射型缓控释制剂的研究进展[J].药学进展，2010，34（6）：264-271.
关键词：缓控释;制剂;临床应用
缓控释制剂是第三代药物制剂，该制剂可以缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性，越来越受到临床重视。近年来缓控释药物制剂的技术发展迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂，并有效的应用于心血管、呼吸系统、肿瘤等疾病的治疗。本文就其近年来的研发现状及其临床应用作一概述。
1 缓控释制剂研发现状
1.1片剂
片剂以其服用方便、制备工艺相对简单、质量易于控制等优点成为缓控释制剂研究开发应用最广，技术最成熟的一个剂型。缓控释片剂可分为骨架型缓释片、微孔包衣膜缓释片、渗透泵型控释片和胃内滞留片等。张春燕等以羟丙基甲基纤维素作为骨架材料，通过湿法制粒压片工艺，以体外释放度为指标，正交实验优选出的枸橼酸钾骨架缓释片释放度符合设计要求，稳定性较好。魏振平等以5-氟尿嘧啶为模型药物，根据流动力学原理，采用漂浮层和载药层分别制粒再一起的压片的方法，制备5-氟尿嘧啶双层漂浮型胃内滞留缓释片，并测定其在不同酸度介质中的漂浮动力学及药物释放规律。结果表明，以优化配方所制备的双层浮缓释片在pH2-7介质中漂浮性能良好。
1.2胶囊剂
缓控释胶囊是指具有缓控释放行为的胶囊制剂，目前最主要的是缓释微丸胶囊和多颗粒包衣缓释胶囊。缓控释胶囊由于药物的剂量分散在大量的小颗粒中，其释放是这些颗粒的集体释放行为，因此即使一些颗粒或者微丸缓释失败，其结果也不会像缓控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败。田景振等对两种自制葛根黄酮缓释胶囊在家兔体内的药物动力学进行研究。采用高效毛细管电泳色谱法，以愈风宁心片作参比制剂，测定不同时间点兔血浆葛根素的含量。愈风宁心片及自制缓释胶囊在兔体内过程均符合二室开放模型，葛根黄酮缓释胶囊具有一定的缓释效果。
21.3注射给药
缓控释注射剂数日甚至数月注射1次，可显著减少用药次数，增强药物的安全性，提高患者的依从性。一般情况下，那些经口服后其活性易在胃肠道内被破坏或生物利用度低，且需长期使用的药物，适宜于制成注射型缓控释制剂。传统注射剂的缓控释主要通过制成溶解度小的盐或酯，控制粒子的大小来实现，目前发展了注射微球和注射用脂质体等。注射型缓控释制剂的应用前景广阔，可用于组织修复、免疫治疗、抗肿瘤治疗等，并可用作易被体内酶、微生物、体液等降解、生物膜通透性差、不宜口服，且半衰期短的蛋白、多肽类以及基因药物的给药系统。其中无针注射给药系统，利用高压将药物液滴或粉末瞬时加速，将药物粒子或液滴喷射递送至皮内、皮下、黏膜、甚至肌肉内发挥药物疗效，具有无痛、无交叉感染、便捷、微量、高效、安全等特点，被认为是最有前景的新型给药系统之一。该类制剂技术适合于化学药物、大分子药物等，尤其对于疫苗更具有意义。
2 缓控释制剂的临床应用
2.1在心血管疾病中的应用
根据心血管疾病的发病昼夜变化规律，研究可以长时间平稳起效或者可以“爆破式”起效的心血管缓控释药物制剂已经成为心血管药物制剂中的主要趋势。近年来，国内外研究开发了各种缓释和控释制剂，如片剂（包括骨架型，渗透泵型，脉冲片）、胶囊、微丸微囊和脂质体等剂型，使心血管病患者用药达到了24h稳定治疗效果。吴雪钗等用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散物，再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释片，体外累积释放度2，4，8h分别为38.0%，61.7%，74.4%。吴琼珠等选择HPMC为水凝胶型骨架材料，EC为阻滞剂，淀粉为稀释剂，研制非洛地平水凝胶型缓释颗粒后填装胶囊，工艺简单，质量易于控制。HalderA等将水溶性药物盐酸普萘洛尔和Indion-254（一种阳离子交换树脂）结合，用水包油微乳液溶剂蒸发法，用聚苯乙烯以微囊的形式将药树脂包裹起来，以达到在模拟胃肠液中延长药物释放的目的。王智军等通过溶剂蒸发-沉积法制备尼莫地平缓释型固体分散体，应用挤出-滚圆技术和离心造粒技术制备尼莫地平缓释微丸，制备工艺简单易行，可广泛应用于尼莫地平微丸的工业生产。
2.2在肿瘤疾病中的应用
抗肿瘤药缓控释制剂克服了传统抗肿瘤药半衰期短、难以长时间维持有效浓度以及缺乏靶向性、全身不良反应大、患者耐受性差等缺点，符合三效（高效、速效和长效）和三小（剂量小、毒性小和不良反应小）的要求，是目前抗肿瘤药物研究的发展趋势之一。近年来出现了包括凝胶、微球、纳米微粒、植入剂等多种缓控释剂型，可经多种途径给药应用于肿瘤治疗。5-氟尿嘧啶（5-Fu）植入剂成为国家食品药品监督管理局批准的第1个抗肿瘤植入剂，属我国拥有自主知识产权的国家重点新产品。各国学者对缓控释植入化疗做了大量的研究，并在脑恶性胶质瘤、消化系统恶性肿瘤、骨肿瘤、前列腺癌及妇科恶性肿瘤的治疗中取得进展。侯振清等采用乳化溶剂挥发法制备丝裂霉素植入式控释膜剂。荷瘤种鼠动物试验表明，丝裂霉素瘤内植入组抑瘤率明显高于对照组和腹腔注射组。因此，植入式丝裂霉素控释膜剂可能是一种有效治疗原发性肝肿瘤的药物新剂型。
3展望
缓控释技术发展迅速，缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。这类制剂具有广阔的市场潜力和发展前景。但是在制剂品种方面，国外缓控释制剂已由单一处方向复方缓控释制剂发展，而且凝胶型和注射型缓控释制剂逐渐成为热点。理想的缓控释制剂应是：药物对靶部位选择性高，且能推迟必要的药效时间，迅速而完全地排泄，尽量不对其他脏器与组织产生不良反应。上述缓控释制剂与这一要求还有一段距离，还有望药学技术人员努力，因此缓控释制剂的研究开发工作任重而道远。
参考文献：
[1]王定营.缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用[J].吉林医学，2008，29（5）：426-428.
[2]任瑾，周建平，姚静等.注射型缓控释制剂的研究进展[J].药学进展，2010，34（6）：264-271.