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摘 要：目的：分析N-端B型脑尿肽前体（NT-proBNP）在稳定性心绞痛（SA）和急性冠脉综合征（ACS）患者中的血浆水平，评价及其和冠脉严重程度之间的关系。方法：选取我院2011年5月～2014年5月90例可疑SA和ACS的住院患者，所有患者行冠状动脉造影检查。在冠脉造影检查前留取血标本并用免疫定量分析法检测NT-proBNP水平，根据造影结果分为非冠心病组（50例）与冠心病组（45）例（SA 25例，ACS 20例），记录冠状动脉病变支数，通过Gensini评分，分析NT-proBNP与冠状动脉病变支数和狭窄程度关系。结果：SA和ACS患者NT-proBNP水平明显高于非冠心病组，其中ACS患者明显高于SA患者，冠状动脉三支病变BNP水平>二支病变>一支病变，p<0.05，差异具有统计学意义；基于Gensini积分三分位，将SA和ACS患者分为三组，三组进行比较，p<0.05，差异具有统计学意义。结论：SA和ACS患者NT-proBNP水平升高，其对于SA和ACS的诊断以及对冠脉病变严重程度的评估具有重要的临床意义。
关键词：N-端B型脑钠肽前体；稳定性心绞痛；急性冠脉综合征
Abstract：To evaluate plasma N-terminal pro- B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） levels ，and to study the relationship between the NT-proBNP levels and the severity of involed coronary vessels of patients with stable angina（SA） and acute coronary syndrome（ACS）. Methods：90 patients suspected SA or ACS were recruited， All recruited patients underwent coronary angiographic examination（CAG）.Blood samples for NT-proBNP were drawn before CAG and assayed by using immunological analysis.According to CAG result，they were classified into non- coronary artery disease group（n=45） and coronary artery disease group （SA group，n=25；ACS group，n=20）. Record the number of coronary artery lesions and evaluate the severity of lesions by using Gensini score， to observe the major adverse cardiovascular event of patients by follow-up survey， and analyse the relationship between the NT-proBNP levels and the number and severity of involved coronary vessels.Results：A significant increase in NT-proBNP levels was observed in coronary artery disease group compared with non coronary artery disease group，ACS group had higher NT-proBNP levels than SA group. NT-proBNP levels in patients with 3-vessel disease>2-vessel>1-vessel. p<0.05，the difference is statistically significant；Based on the tertile of the Gensini score，patients with SA and ACS were classified into the three groups ，three groups were compared， p<0.05，the difference is statistically significant.Conclusion：Elevated NT-proBNP levels in SA and ACS patients has important clinical significance in diagnosis and assessment of the severity of involved coronary vessels .
Key Words：N-terminal pro- B-type natriuretic peptide ；Stable angina；Acute coronary syndrome
在心力衰竭的诊治过程中，外周血中的生物标记物水平在心力衰竭的诊断、危险分层、预后判断、治疗和疗效评估中发挥重要临床价值，脑钠肽家族特别是N末端脑钠肽原（NT—proBNP）被认为是有价值的诊断和预后指标[1]。而且新的研究显示脑钠肽的升高，在心衰的诊断和预后方面可以作为其他传统方法的补充，甚至优于有些传统方法[2]。近年来另一些研究[3]显示，冠心病早期的BNP浓度较高，不同冠心病临床类型与BNP浓度关系较密切。由于NT-proBNP的生物半衰期（约为70～120 min）明显长于BNP（20 min），且分子量明显较BNP大，因此血浆浓度高，在定量分析时，测定值比BNP高10倍以上，有利于临床样本检测。我院自2011年5月～2014年5月对NT-proBNP在SA和ACS冠脉造影的严重程度相关性及预后评估进行研究，取得一定成果，现将结果进行如下报道。 1资料与方法
1.1一般资料
选取我院2011年5月～2014年5月，95例胸痛住院患者并行冠状动脉造影，根据造影结果分为冠心病组（45例，包括稳定性心绞痛25例，急性冠状动脉综合征20例）与非冠心病组（50例），冠心病组患者男性22例，女性23例，年龄49岁～75岁，平均年龄（61.2±2.3）岁；非冠心病组患者男性25例，女性25例，年龄48岁～76岁，平均年龄（60.3±2.4）岁。两组患者在年龄、性别、血压、血糖、血脂等一般资料的比较上，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2方法
1.2.1入选患者分别在入院后取静脉血2.0ml，EDTA抗凝，全血样本采集后立即检测。采用武汉明德生物科技股份有限公司的免疫定量分析仪，利用固相免疫层析技术和双抗体夹心法检测NT-proBNP，正常参考值：75岁以下者<125pg/ml，75岁以上者<450pg/ml。每次检测质量控制均控制在要求范围内。
1.2.2所有入选患者同时完善肝肾功能、血糖、血脂、心脏超声等检查后，排除瓣膜病，心肌病，LVEF<50%，或伴有其它主要脏器（如肾、肝等）疾病或恶性肿瘤后，行冠状动脉造影，造影前给以阿司匹林、氯吡格雷双抗血小板，根据病情加用低分子肝素、β受体拮抗剂、ACEI、阿托伐他汀、替罗非班、钙离子拮抗剂、静脉使用硝酸酯类治疗。
1.2.3造影结果判定：冠状动脉管腔直径狭窄≥50.0%可诊断为有意义的冠状动脉病变，前降支、回旋支或者右冠状动脉狭窄程度≥50.0%定义为一支病变；上诉2支或者3支主要血管狭窄程度≥50.0%分别定义为二支病变、三支病变，而左主干病变归为二支病变。
1.2.4冠脉病变评价采用改良Gensini评分系统：在冠脉8个主要节段中，将每一个节段中最重的狭窄病变计入评分系统，并对其中病变的冠脉血管狭窄程度进行定量评分：无任何异常发现为0分；狭窄1%～49%计1分；50%～74%计2分； 75%～99%计3分；闭塞（100%）计4分。各段评分之和为该患者的总积分。根据改良Gensini评分对冠脉的狭窄程度进行分级，即轻度狭窄者（<18分），中度狭窄者（18-41分），重度病变者（>41分）。对每支血管病变狭窄程度进行定量评定：狭窄≤25.0%1分，26.0%～50.0%2分，51.0%～75.0%4分，76.0%～90.0%8分，91.0%～99.0%16分，100.0%32分，不同节段的冠状动脉得分乘以相应系数作为该节段积分。
1.3统计学处理 数据采用SPSS14.0软件进行统计学分析，两组间比较采用t检验，多个样本比较采用q检验，p<0.05表示差异具有统计学意义。
2结果
2.1 冠心病组和非冠心病组一般情况的比较，见表1
2.2 冠心病患者NT-ProBNP水平（138.87±22.34）明显高于非冠心病患者（88.36±10.01），（t=3.49），P<0.05，差异具有统计学意义；ACS组NT-ProBNP水平（178.56±23.26）明显高于SA组（121.35±19.48）， （t=6.37），p<0.05， 差异具有统计学意义。
2.3 根据冠状动脉造影结果，比较NT-ProBNP，三支病变者>二支病变者>一支病变者，P<0.05，差异具有统计学意义，见表2。
2.3基于Gensini积分三分位，将冠心病患者分为三组，低Gensini积分（GS<18分，n=15），中等Gensini积分（GS18-41分，n=20），高Gensini积分（GS>41分，n=10），三组进行比较，高Gensini积分组，NT-proBNP水平明显高于其他两组，差异具有统计学意义，p<0.05
见表3。
3讨论
N-端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）是脑钠肽（BNP）被释放入循环前在心肌细胞内被裂解的无活性的N-端前体，和BNP一起被心肌细胞等摩尔释放入循环中。BNP有许多系统性影响作用，包括血管扩张、增加尿量和钠盐的输出，同时可以抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统[4、5]。心室压力负荷和容量负荷增加引起心室壁张力的增高，如心力衰竭，是引起BNP合成和分泌增加的主要原因[6、7]。但同时BNP和NT-proBNP水平升高不仅反应了室壁张力的升高，也可以是心肌缺血的结果[8]。SA和ACS的主要原因是冠状动脉粥样硬化导致心肌相对缺血、缺氧甚至坏死，而心肌缺血可以直接刺激脑钠肽合成和释放[9]。因此对于可以SA和ACS的病人BNP的升高可能提示冠心病导致。Ribeiro DG等人对于临床可疑的稳定性心绞痛和ACS病人，NT-proBNP的血浆浓度≥250 pg/mL可以独立预测血管造影时冠状动脉粥样硬化[10]。既往的研究显示，对于冠心病心绞痛患者，脑钠肽浓度也和冠状动脉解剖严重程度、病变血管的数目、前降支病变相关[11、12]。国内的新的研究显示，BNP水平在ACS出现升高，甚至在左室收缩功能正常的患者也会升高。越高的BNP水平也预示多支冠脉病变和弥漫性冠脉粥样硬化[13]。对于稳定性心绞痛，脑钠肽的预后作用研究证据不多。Bibbins等[14]的研究发现，基线NT-proBNP水平高的患者心血管事件的发生明显高于基线NT-proBNP低的患者，因此基线NT-proBNP水平是稳定性心绞痛患者将来发生心血管事件的一个独立的危险因素。Vladimir Z等的研究结果证实，NT-proBNP对于ACS患者短期死亡率，可以作为重要的独立预测因素[15]。本研究通过观察患者血浆BNP水平在冠心病缺血性心绞痛患者中的变化，并比较ACS与SA之间、不同数量的冠状动脉病变组间的血浆NT-proBNP水平差异，冠心病患者NT-proBNP水平明显高于非冠心病患者，ACS患者NT-proBNP水平明显高于SA患者，冠状动脉三支病变患者NT-proBNP水平明显高于一支与二支病变患者，p<0.05，差异具有统计学意义，也进一步证实BNP在心绞痛的诊断方面有特殊作用，同时也能提示冠脉病变的严重程度。 综上所述，该研究结果显示血浆NT-proBNP水平可以作为一种冠心病心绞痛的诊断依据，也可以提示冠状动脉病变的严重程度。而冠状动脉中血管病变越多，NT-proBNP的水平就越高，且远期发生不良心血管事件的几率也相应的增加。该研究的缺陷在于ACS组由于包括了ST段抬高的心肌梗死，而脑钠肽在这方面研究已经得到大规模临床试验证实，所以可能会给研究结果造成偏倚。另外在患者的选择上，年龄有可能给研究带来影响，因为脑钠肽在老年冠心病患者的诊断意义，还缺少更多的研究支持。
参考文献：
[1] 朱志栋，孙韬.人血清生长分化因子15与冠心病患者慢性心力衰竭的相关性研究[J].中国医药2014，9（2）：149-153.
[2] Sachdeva A，Horwich TB，Fonarow GC.Comparison of usefulness of each of five predictors of mortality and urgent transplantation in patients with advanced heart failure.Am J Cardiol 2010；106：830-5.
[3] 陈丽嫒，严华，陈湘桂，等.脑钠肽、和肽素检测对冠脉病变程度的预测价值研究[J].现代生物医学进展，2010，19（14）：219—221.
[4]Levin ER， Gardner DG， Samson WK.Natriuretic peptides. N Engl [J]. Med 1998；339：321-328
[5]Hall C.Essential biochemistry and physiology of （NT-pro）BNP[J].Eur Heart Fail 2004；6：257-260
[6]Lapointe MC.Molecular regulation of the brain natriuretic peptide gene[J].Peptides，2005；26：944—956.
[7]Ruskoaho H.Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure[J].Endocr Rev，2003；24：341-356.
[8]Goetze JP， Christoffersen C， Perko M， et al. Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia[J]. FASEB 2003；17：1105-1107
[9]de Lemos JA，Morrow DA .Use of natriuretic peptide in clinical decision-making for patients with non-st-elevation acute coronary syndromes[J].Am heart 2007；153：450-3.
[10]Ribeiro DG， Silva RP， Barboza DR， Lima-Júnior RC， Ribeiro RA[J].Clinics （Sao Paulo）. 2014 Jun；69（6）：405-12.
[11]Sadanandan S，Cannon CP，Chekuri K，et al.Association of elevated B-type natriuretic peptide levels with angiographic findings among patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction[J].Am coll cardiol 2004；44：564-8
[12]de lemos JA，McGuire DK，Drazner MH.B-type atriuretic peptide in cardiovascular disease[J].Lancet 2003；362：316-22
[13]Wu N， Ma F， Guo Y， Li X et al.； Association of N-terminal pro-brain natriuretic peptide with the severity of coronary artery disease in patients with normal left ventricular ejection fraction[J].Chin Med.，2014；127（4）：627-32.
[14]Bibbins K，Gupta R，Na B，et al.N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide（NT-proBNP），cardiovascular events，and mortality in patients with stable coronary heart disease[J].J Am MED ASSOC，2007，297（2）：169-176.
[15]Vladimir Z， Violeta M， Maja C et al.NT-proBNP for prognostic and diagnostic evaluation in patients with acute coronary syndromes.Kardiol Pol，2013； 71， 5： 472–479.
关键词：N-端B型脑钠肽前体；稳定性心绞痛；急性冠脉综合征
Abstract：To evaluate plasma N-terminal pro- B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） levels ，and to study the relationship between the NT-proBNP levels and the severity of involed coronary vessels of patients with stable angina（SA） and acute coronary syndrome（ACS）. Methods：90 patients suspected SA or ACS were recruited， All recruited patients underwent coronary angiographic examination（CAG）.Blood samples for NT-proBNP were drawn before CAG and assayed by using immunological analysis.According to CAG result，they were classified into non- coronary artery disease group（n=45） and coronary artery disease group （SA group，n=25；ACS group，n=20）. Record the number of coronary artery lesions and evaluate the severity of lesions by using Gensini score， to observe the major adverse cardiovascular event of patients by follow-up survey， and analyse the relationship between the NT-proBNP levels and the number and severity of involved coronary vessels.Results：A significant increase in NT-proBNP levels was observed in coronary artery disease group compared with non coronary artery disease group，ACS group had higher NT-proBNP levels than SA group. NT-proBNP levels in patients with 3-vessel disease>2-vessel>1-vessel. p<0.05，the difference is statistically significant；Based on the tertile of the Gensini score，patients with SA and ACS were classified into the three groups ，three groups were compared， p<0.05，the difference is statistically significant.Conclusion：Elevated NT-proBNP levels in SA and ACS patients has important clinical significance in diagnosis and assessment of the severity of involved coronary vessels .
Key Words：N-terminal pro- B-type natriuretic peptide ；Stable angina；Acute coronary syndrome
在心力衰竭的诊治过程中，外周血中的生物标记物水平在心力衰竭的诊断、危险分层、预后判断、治疗和疗效评估中发挥重要临床价值，脑钠肽家族特别是N末端脑钠肽原（NT—proBNP）被认为是有价值的诊断和预后指标[1]。而且新的研究显示脑钠肽的升高，在心衰的诊断和预后方面可以作为其他传统方法的补充，甚至优于有些传统方法[2]。近年来另一些研究[3]显示，冠心病早期的BNP浓度较高，不同冠心病临床类型与BNP浓度关系较密切。由于NT-proBNP的生物半衰期（约为70～120 min）明显长于BNP（20 min），且分子量明显较BNP大，因此血浆浓度高，在定量分析时，测定值比BNP高10倍以上，有利于临床样本检测。我院自2011年5月～2014年5月对NT-proBNP在SA和ACS冠脉造影的严重程度相关性及预后评估进行研究，取得一定成果，现将结果进行如下报道。 1资料与方法
1.1一般资料
选取我院2011年5月～2014年5月，95例胸痛住院患者并行冠状动脉造影，根据造影结果分为冠心病组（45例，包括稳定性心绞痛25例，急性冠状动脉综合征20例）与非冠心病组（50例），冠心病组患者男性22例，女性23例，年龄49岁～75岁，平均年龄（61.2±2.3）岁；非冠心病组患者男性25例，女性25例，年龄48岁～76岁，平均年龄（60.3±2.4）岁。两组患者在年龄、性别、血压、血糖、血脂等一般资料的比较上，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2方法
1.2.1入选患者分别在入院后取静脉血2.0ml，EDTA抗凝，全血样本采集后立即检测。采用武汉明德生物科技股份有限公司的免疫定量分析仪，利用固相免疫层析技术和双抗体夹心法检测NT-proBNP，正常参考值：75岁以下者<125pg/ml，75岁以上者<450pg/ml。每次检测质量控制均控制在要求范围内。
1.2.2所有入选患者同时完善肝肾功能、血糖、血脂、心脏超声等检查后，排除瓣膜病，心肌病，LVEF<50%，或伴有其它主要脏器（如肾、肝等）疾病或恶性肿瘤后，行冠状动脉造影，造影前给以阿司匹林、氯吡格雷双抗血小板，根据病情加用低分子肝素、β受体拮抗剂、ACEI、阿托伐他汀、替罗非班、钙离子拮抗剂、静脉使用硝酸酯类治疗。
1.2.3造影结果判定：冠状动脉管腔直径狭窄≥50.0%可诊断为有意义的冠状动脉病变，前降支、回旋支或者右冠状动脉狭窄程度≥50.0%定义为一支病变；上诉2支或者3支主要血管狭窄程度≥50.0%分别定义为二支病变、三支病变，而左主干病变归为二支病变。
1.2.4冠脉病变评价采用改良Gensini评分系统：在冠脉8个主要节段中，将每一个节段中最重的狭窄病变计入评分系统，并对其中病变的冠脉血管狭窄程度进行定量评分：无任何异常发现为0分；狭窄1%～49%计1分；50%～74%计2分； 75%～99%计3分；闭塞（100%）计4分。各段评分之和为该患者的总积分。根据改良Gensini评分对冠脉的狭窄程度进行分级，即轻度狭窄者（<18分），中度狭窄者（18-41分），重度病变者（>41分）。对每支血管病变狭窄程度进行定量评定：狭窄≤25.0%1分，26.0%～50.0%2分，51.0%～75.0%4分，76.0%～90.0%8分，91.0%～99.0%16分，100.0%32分，不同节段的冠状动脉得分乘以相应系数作为该节段积分。
1.3统计学处理 数据采用SPSS14.0软件进行统计学分析，两组间比较采用t检验，多个样本比较采用q检验，p<0.05表示差异具有统计学意义。
2结果
2.1 冠心病组和非冠心病组一般情况的比较，见表1
2.2 冠心病患者NT-ProBNP水平（138.87±22.34）明显高于非冠心病患者（88.36±10.01），（t=3.49），P<0.05，差异具有统计学意义；ACS组NT-ProBNP水平（178.56±23.26）明显高于SA组（121.35±19.48）， （t=6.37），p<0.05， 差异具有统计学意义。
2.3 根据冠状动脉造影结果，比较NT-ProBNP，三支病变者>二支病变者>一支病变者，P<0.05，差异具有统计学意义，见表2。
2.3基于Gensini积分三分位，将冠心病患者分为三组，低Gensini积分（GS<18分，n=15），中等Gensini积分（GS18-41分，n=20），高Gensini积分（GS>41分，n=10），三组进行比较，高Gensini积分组，NT-proBNP水平明显高于其他两组，差异具有统计学意义，p<0.05
见表3。
3讨论
N-端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）是脑钠肽（BNP）被释放入循环前在心肌细胞内被裂解的无活性的N-端前体，和BNP一起被心肌细胞等摩尔释放入循环中。BNP有许多系统性影响作用，包括血管扩张、增加尿量和钠盐的输出，同时可以抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统[4、5]。心室压力负荷和容量负荷增加引起心室壁张力的增高，如心力衰竭，是引起BNP合成和分泌增加的主要原因[6、7]。但同时BNP和NT-proBNP水平升高不仅反应了室壁张力的升高，也可以是心肌缺血的结果[8]。SA和ACS的主要原因是冠状动脉粥样硬化导致心肌相对缺血、缺氧甚至坏死，而心肌缺血可以直接刺激脑钠肽合成和释放[9]。因此对于可以SA和ACS的病人BNP的升高可能提示冠心病导致。Ribeiro DG等人对于临床可疑的稳定性心绞痛和ACS病人，NT-proBNP的血浆浓度≥250 pg/mL可以独立预测血管造影时冠状动脉粥样硬化[10]。既往的研究显示，对于冠心病心绞痛患者，脑钠肽浓度也和冠状动脉解剖严重程度、病变血管的数目、前降支病变相关[11、12]。国内的新的研究显示，BNP水平在ACS出现升高，甚至在左室收缩功能正常的患者也会升高。越高的BNP水平也预示多支冠脉病变和弥漫性冠脉粥样硬化[13]。对于稳定性心绞痛，脑钠肽的预后作用研究证据不多。Bibbins等[14]的研究发现，基线NT-proBNP水平高的患者心血管事件的发生明显高于基线NT-proBNP低的患者，因此基线NT-proBNP水平是稳定性心绞痛患者将来发生心血管事件的一个独立的危险因素。Vladimir Z等的研究结果证实，NT-proBNP对于ACS患者短期死亡率，可以作为重要的独立预测因素[15]。本研究通过观察患者血浆BNP水平在冠心病缺血性心绞痛患者中的变化，并比较ACS与SA之间、不同数量的冠状动脉病变组间的血浆NT-proBNP水平差异，冠心病患者NT-proBNP水平明显高于非冠心病患者，ACS患者NT-proBNP水平明显高于SA患者，冠状动脉三支病变患者NT-proBNP水平明显高于一支与二支病变患者，p<0.05，差异具有统计学意义，也进一步证实BNP在心绞痛的诊断方面有特殊作用，同时也能提示冠脉病变的严重程度。 综上所述，该研究结果显示血浆NT-proBNP水平可以作为一种冠心病心绞痛的诊断依据，也可以提示冠状动脉病变的严重程度。而冠状动脉中血管病变越多，NT-proBNP的水平就越高，且远期发生不良心血管事件的几率也相应的增加。该研究的缺陷在于ACS组由于包括了ST段抬高的心肌梗死，而脑钠肽在这方面研究已经得到大规模临床试验证实，所以可能会给研究结果造成偏倚。另外在患者的选择上，年龄有可能给研究带来影响，因为脑钠肽在老年冠心病患者的诊断意义，还缺少更多的研究支持。
参考文献：
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[6]Lapointe MC.Molecular regulation of the brain natriuretic peptide gene[J].Peptides，2005；26：944—956.
[7]Ruskoaho H.Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure[J].Endocr Rev，2003；24：341-356.
[8]Goetze JP， Christoffersen C， Perko M， et al. Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia[J]. FASEB 2003；17：1105-1107
[9]de Lemos JA，Morrow DA .Use of natriuretic peptide in clinical decision-making for patients with non-st-elevation acute coronary syndromes[J].Am heart 2007；153：450-3.
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[11]Sadanandan S，Cannon CP，Chekuri K，et al.Association of elevated B-type natriuretic peptide levels with angiographic findings among patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction[J].Am coll cardiol 2004；44：564-8
[12]de lemos JA，McGuire DK，Drazner MH.B-type atriuretic peptide in cardiovascular disease[J].Lancet 2003；362：316-22
[13]Wu N， Ma F， Guo Y， Li X et al.； Association of N-terminal pro-brain natriuretic peptide with the severity of coronary artery disease in patients with normal left ventricular ejection fraction[J].Chin Med.，2014；127（4）：627-32.
[14]Bibbins K，Gupta R，Na B，et al.N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide（NT-proBNP），cardiovascular events，and mortality in patients with stable coronary heart disease[J].J Am MED ASSOC，2007，297（2）：169-176.
[15]Vladimir Z， Violeta M， Maja C et al.NT-proBNP for prognostic and diagnostic evaluation in patients with acute coronary syndromes.Kardiol Pol，2013； 71， 5： 472–479.