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【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）04
【摘要】急性脑梗死后白细胞升高是常见的临床现象，多年临床观察发现白细胞的升高对于脑梗死的发生、发展及预后具有重要意义。白细胞具有体积大、变形能力低、粘附能力强等特点，在脑缺血区会造成局灶性微循环障碍，影响治疗后血流再通，从而加重疾病进展。目前国内外对于神经胶质细胞、趋化因子、炎性因子、粘附分子、细胞免疫等炎症相关物质的研究已取得一定进展，对脑梗死后的微循环观察也得到长足进步。研究表明，抑制脑梗死后白细胞升高、抗粘附、抗氧化等治疗对于脑梗死的发展及预后均有明确的改善作用。故加深对急性脑梗死后白细胞升高的理解并进行监测和治疗可能对临床脑梗死患者管理和治疗有一定辅助意义，本文即以此为目的对现有科研成果进行综述。
【关键词】急性脑梗死；白细胞；炎症介质；微循环障碍
1前言
急性脑梗死发生后外周血白细胞升高是常见的临床现象，本文主要对脑梗死后白细胞升高原因，其对脑微循环的影响以及目前的对应策略进行综述，以期对临床脑梗死治疗提供可用信息。早在70年代末就有人发现脑梗死患者急性期外周血白细胞升高。随后国内外研究证实急性脑梗死时可有外周血白细胞的升高，并发现白细胞的升高与梗死的部位关系不大，与病变的程度和意识状态成正相关。提示外周血白细胞与脑梗死的发生、发展及预后有关。
2白细胞在脑梗死中的作用
在早期对动物和患者的研究中并没有意识到固有免疫和细胞免疫对局灶性脑缺血损伤和脑梗死的作用。急性期脑卒中发生时，白细胞-内皮细胞粘附受体的表达是有序进行的。在大脑中动脉阻塞模型中，P-选择素（P-selectin）在缺血开始后60-90分钟内出现，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在4小时内出现，E-选择素（E-selectin）在7小时后出现， 白细胞运输高峰是在大脑中动脉阻塞后6-8小时间[1]。
3原因探讨及相应治疗方法
多年以来，提高白细胞变形能力与降低白细胞粘附能力的治疗已有报道，如己酮可可碱可明显提高白细胞的变形能力，降低白细胞粘附能力，改善脑组织缺血缺氧。丹参具有阻断血管内皮细胞与白细胞的粘附，抑制中性粒细胞浸润，减轻缺血脑组织的炎症反应等作用 [2]。此外，对于脑梗死白细胞升高相关炎性因子的研究与针对性治疗也取得了一定进展。
3.1神经胶质细胞与炎症因子
小胶质细胞，作为保护性细胞，可释放神经生长因子（BDNF）、胰岛素样生长因子I（IGF-I）和其他生长因子[3]。而细胞因子可促进粘附分子（CAM）的表达。这些缺血后炎症反应可导致血脑屏障损害，脑水肿和神经元的死亡。
3.2细胞因子和脑炎症反应
在急性脑梗死的炎症反应中研究最广泛的细胞因子有TNF-α， IL-1β、IL-6、IL-10、IL-20和TGF-β。IL-1β和TNF-α可加剧脑损伤，TGF-β和IL-10可能具有神经保护作用。IL-10可抑制IL-1和TNF-α活性，也可抑制细胞因子受体表达和激活，急性脑梗死时具有神经保护作用。在大鼠大脑中动脉闭塞后30分钟到3小时内中枢或循环内给予IL-10均可显著降低梗死面积[4]。而且，卒中患者在卒中发生后一小时内血浆IL-10水平低（<6pg/ml）者更可能在48小时内神经系统症状加重。IL-10降低梗死面积可能与调节性T细胞有关。
3.3趋化因子与脑炎症反应
单核细胞趋化蛋白1（MCP-1），是一个经典的细胞因子，它可引导血液传播的炎症细胞，比如中性粒细胞和巨噬细胞向趋化因子源头转移。因此，它们在细胞交通和炎性细胞募集中起到重要作用。局灶性脑缺血后细胞因子的表达，如MCP-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）和fractakline，被认为是起到了增加白细胞浸润的有害作用[5]。
3.4细胞粘附分子
CAMs水平在卒中发生的最初几天内被各种细胞因子上调，并负责白细胞的粘附和转移。白细胞和血管内皮细胞间的相互作用主要由三组CAMs调节：选择素，免疫球蛋白基因家族和整合素。在卒中发生后的数小时内，ICAM-1的表达被细胞因子刺激而增加。抑制缺血脑组织内白细胞激活和浸润被认为是神经保护的重要研究领域。迄今为止，以CAM为急性脑卒中治疗靶点的研究仍在进行。
3.5基质金属蛋白酶
MMPs是一类蛋白水解酶家族，负责调节细胞外基质并可完全降解其成分。正常成人脑中含量极微，在脑损伤时则会增高。神经元细胞，星形胶质细胞，小胶质细胞和内皮细胞在损伤后均可表达MMPs。研究表明，MMP的表达升高和激活可引发血脑屏障损伤和脑出血。MMP的抑制对脑梗死的预后具有收益性作用，但其作用取决于脑损伤的时期。
3.6调节性T细胞
严重的脑缺血也可干扰固有和获得性免疫细胞，导致系统性免疫抑制，进而使卒中患者易于发生致命性感染[6]。缺血后免疫系统治疗可能会阻止卒中后中枢神经系统抗原的自动免疫反应。调节性T细胞的消耗会极大地加重延迟性脑损伤和功能恶化的预后. Liesz等发现，调节性T细胞拮抗剂可增强TNF-α和IFN-γ的产生[7]。
4展望
根据目前研究所提供的信息，我们总结白细胞在急性脑梗死病程中的作用有：1.判断脑梗死病情的进展及预后；2.对于升高白细胞的治疗可能改善病程的进展及预后。应对已知促进白细胞升高的细胞因子进行抑制，从而减少白细胞的募集和粘附，并应用丹参等已被证实有效的药物进行抗氧化、抗粘附、促进血液流动等治疗以减少白细胞对微循环的影响。
参考文献
[1]阎俊， 周红， 李继民. 急性脑梗死患者血清可溶性E-选择素、可溶性L-选择素的表达及其与脑梗死体积的关系 [J]. 临床神经病学杂志， 2010， 23（1）： 18-20. [2]李玉娟，韩东，徐想顺等. 丹参素对脂多糖引起的小鼠脑微循环障碍的改善作用 [J].微循环学杂志， 2010， 20（2）： 62-63.
[3]Ekdahl C T， Kokaia Z， Lindvall O. Brain inflammation and adult neurogenesis： the dual role of microglia [J]. Neuroscience， 2009， 158： 1021-1029.
[4]Zhu Y， Yang G Y， Ahlemeyer B， et al. Transforming growth factor-beta 1 increases bad phosphorylation and protects neurons against damage [J]. J Neurosci， 2002， 22： 3898-909.
[5]Zhu Y， Yang G Y， Ahlemeyer B， et al. Transforming growth factor-beta 1 increases bad phosphorylation and protects neurons against damage [J]. J Neurosci， 2002， 22： 3898-909.
[6]Schilling M， Strecker J K， Schbitz W R， et al. Effects of monocyte chemoattractant protein 1 on blood-borne cell recruitment after transient focal cerebral ischemia in mice [J]. Neuroscience， 2009， 161（3）： 806-812.
[7]Liesz A， SuriPayer E， Veltkamp C， et al. Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke [J]. Nat Med， 2009， 15： 192-199.
【摘要】急性脑梗死后白细胞升高是常见的临床现象，多年临床观察发现白细胞的升高对于脑梗死的发生、发展及预后具有重要意义。白细胞具有体积大、变形能力低、粘附能力强等特点，在脑缺血区会造成局灶性微循环障碍，影响治疗后血流再通，从而加重疾病进展。目前国内外对于神经胶质细胞、趋化因子、炎性因子、粘附分子、细胞免疫等炎症相关物质的研究已取得一定进展，对脑梗死后的微循环观察也得到长足进步。研究表明，抑制脑梗死后白细胞升高、抗粘附、抗氧化等治疗对于脑梗死的发展及预后均有明确的改善作用。故加深对急性脑梗死后白细胞升高的理解并进行监测和治疗可能对临床脑梗死患者管理和治疗有一定辅助意义，本文即以此为目的对现有科研成果进行综述。
【关键词】急性脑梗死；白细胞；炎症介质；微循环障碍
1前言
急性脑梗死发生后外周血白细胞升高是常见的临床现象，本文主要对脑梗死后白细胞升高原因，其对脑微循环的影响以及目前的对应策略进行综述，以期对临床脑梗死治疗提供可用信息。早在70年代末就有人发现脑梗死患者急性期外周血白细胞升高。随后国内外研究证实急性脑梗死时可有外周血白细胞的升高，并发现白细胞的升高与梗死的部位关系不大，与病变的程度和意识状态成正相关。提示外周血白细胞与脑梗死的发生、发展及预后有关。
2白细胞在脑梗死中的作用
在早期对动物和患者的研究中并没有意识到固有免疫和细胞免疫对局灶性脑缺血损伤和脑梗死的作用。急性期脑卒中发生时，白细胞-内皮细胞粘附受体的表达是有序进行的。在大脑中动脉阻塞模型中，P-选择素（P-selectin）在缺血开始后60-90分钟内出现，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在4小时内出现，E-选择素（E-selectin）在7小时后出现， 白细胞运输高峰是在大脑中动脉阻塞后6-8小时间[1]。
3原因探讨及相应治疗方法
多年以来，提高白细胞变形能力与降低白细胞粘附能力的治疗已有报道，如己酮可可碱可明显提高白细胞的变形能力，降低白细胞粘附能力，改善脑组织缺血缺氧。丹参具有阻断血管内皮细胞与白细胞的粘附，抑制中性粒细胞浸润，减轻缺血脑组织的炎症反应等作用 [2]。此外，对于脑梗死白细胞升高相关炎性因子的研究与针对性治疗也取得了一定进展。
3.1神经胶质细胞与炎症因子
小胶质细胞，作为保护性细胞，可释放神经生长因子（BDNF）、胰岛素样生长因子I（IGF-I）和其他生长因子[3]。而细胞因子可促进粘附分子（CAM）的表达。这些缺血后炎症反应可导致血脑屏障损害，脑水肿和神经元的死亡。
3.2细胞因子和脑炎症反应
在急性脑梗死的炎症反应中研究最广泛的细胞因子有TNF-α， IL-1β、IL-6、IL-10、IL-20和TGF-β。IL-1β和TNF-α可加剧脑损伤，TGF-β和IL-10可能具有神经保护作用。IL-10可抑制IL-1和TNF-α活性，也可抑制细胞因子受体表达和激活，急性脑梗死时具有神经保护作用。在大鼠大脑中动脉闭塞后30分钟到3小时内中枢或循环内给予IL-10均可显著降低梗死面积[4]。而且，卒中患者在卒中发生后一小时内血浆IL-10水平低（<6pg/ml）者更可能在48小时内神经系统症状加重。IL-10降低梗死面积可能与调节性T细胞有关。
3.3趋化因子与脑炎症反应
单核细胞趋化蛋白1（MCP-1），是一个经典的细胞因子，它可引导血液传播的炎症细胞，比如中性粒细胞和巨噬细胞向趋化因子源头转移。因此，它们在细胞交通和炎性细胞募集中起到重要作用。局灶性脑缺血后细胞因子的表达，如MCP-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）和fractakline，被认为是起到了增加白细胞浸润的有害作用[5]。
3.4细胞粘附分子
CAMs水平在卒中发生的最初几天内被各种细胞因子上调，并负责白细胞的粘附和转移。白细胞和血管内皮细胞间的相互作用主要由三组CAMs调节：选择素，免疫球蛋白基因家族和整合素。在卒中发生后的数小时内，ICAM-1的表达被细胞因子刺激而增加。抑制缺血脑组织内白细胞激活和浸润被认为是神经保护的重要研究领域。迄今为止，以CAM为急性脑卒中治疗靶点的研究仍在进行。
3.5基质金属蛋白酶
MMPs是一类蛋白水解酶家族，负责调节细胞外基质并可完全降解其成分。正常成人脑中含量极微，在脑损伤时则会增高。神经元细胞，星形胶质细胞，小胶质细胞和内皮细胞在损伤后均可表达MMPs。研究表明，MMP的表达升高和激活可引发血脑屏障损伤和脑出血。MMP的抑制对脑梗死的预后具有收益性作用，但其作用取决于脑损伤的时期。
3.6调节性T细胞
严重的脑缺血也可干扰固有和获得性免疫细胞，导致系统性免疫抑制，进而使卒中患者易于发生致命性感染[6]。缺血后免疫系统治疗可能会阻止卒中后中枢神经系统抗原的自动免疫反应。调节性T细胞的消耗会极大地加重延迟性脑损伤和功能恶化的预后. Liesz等发现，调节性T细胞拮抗剂可增强TNF-α和IFN-γ的产生[7]。
4展望
根据目前研究所提供的信息，我们总结白细胞在急性脑梗死病程中的作用有：1.判断脑梗死病情的进展及预后；2.对于升高白细胞的治疗可能改善病程的进展及预后。应对已知促进白细胞升高的细胞因子进行抑制，从而减少白细胞的募集和粘附，并应用丹参等已被证实有效的药物进行抗氧化、抗粘附、促进血液流动等治疗以减少白细胞对微循环的影响。
参考文献
[1]阎俊， 周红， 李继民. 急性脑梗死患者血清可溶性E-选择素、可溶性L-选择素的表达及其与脑梗死体积的关系 [J]. 临床神经病学杂志， 2010， 23（1）： 18-20. [2]李玉娟，韩东，徐想顺等. 丹参素对脂多糖引起的小鼠脑微循环障碍的改善作用 [J].微循环学杂志， 2010， 20（2）： 62-63.
[3]Ekdahl C T， Kokaia Z， Lindvall O. Brain inflammation and adult neurogenesis： the dual role of microglia [J]. Neuroscience， 2009， 158： 1021-1029.
[4]Zhu Y， Yang G Y， Ahlemeyer B， et al. Transforming growth factor-beta 1 increases bad phosphorylation and protects neurons against damage [J]. J Neurosci， 2002， 22： 3898-909.
[5]Zhu Y， Yang G Y， Ahlemeyer B， et al. Transforming growth factor-beta 1 increases bad phosphorylation and protects neurons against damage [J]. J Neurosci， 2002， 22： 3898-909.
[6]Schilling M， Strecker J K， Schbitz W R， et al. Effects of monocyte chemoattractant protein 1 on blood-borne cell recruitment after transient focal cerebral ischemia in mice [J]. Neuroscience， 2009， 161（3）： 806-812.
[7]Liesz A， SuriPayer E， Veltkamp C， et al. Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke [J]. Nat Med， 2009， 15： 192-199.