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摘要：目的：观察HBsAg和HBeAg双阳性孕妇妊娠晚期应用拉米夫定阻断乙型肝炎病毒（HBV）母婴传播的疗效和安全性。方法：选择HBsAg和HBeAg双阳性且HBV DNA≥l×106拷贝/mL的孕妇120例，分为治疗组和对照组各60例。治疗组自孕28周开始口服拉米夫定100mg，1次/日，至分娩后42天停药；对照组不服用拉米夫定及其他抗病毒药。观察治疗组服药后出现的不良反应，并检测两组孕妇在孕28周、分娩时血清HBV DNA水平；两组孕妇所产婴儿在出生时和1个月时肌注乙肝免疫球蛋白各200IU，同时在出生时、1个月和6个月时肌注乙肝疫苗各10ug，检测两组婴儿在出生时、12个月时血清HBsAg及HBV DNA的阳性率。结果：①孕28周时治疗组与对照组孕妇血清HBV DNA水平比较，差异无统计学意义；分娩时治疗组孕妇血清HBV DNA（3.52±0.92）×102拷贝/mL较对照组血清HBV DNA（（6.88±0.84）×106拷贝/mL明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。②治疗组与对照组孕妇所产婴儿12个月时HBV母婴传播阻断率分别为95%和75%，差异有统计学意义（P<0.05）。③治疗组服药期间未见明显不良反应；两组婴儿出生时Apgar评分及发育指标差异均无统计学意义。结论：HBsAg和HBeAg双阳性孕妇在妊娠晚期服用拉米夫定可有效阻断乙肝病毒母婴传播，安全性好。
关键词：拉米夫定；妊娠晚期；肝炎病毒；乙型；母婴传播
0引言
乙肝病毒感染是一个世界性的公共卫生问题，全球有近3.5亿乙型肝炎病毒（HBV）携带者，我国占45%，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。我国现阶段有1亿多慢性乙肝病毒携带者，3000多万慢性乙肝患者，目前每年用于乙肝治疗费用超过3000亿元人民币。[1]而孕妇中HBsAg的携带率为5%～10%，统计数据显示，我国婴幼儿感染约30%～50%是母婴传播形成的。因此阻断乙型肝炎病毒母婴传播是降低我国乙肝病人数量的关键，目前常用的方法是在婴儿出生24小时内用重组基因乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）进行主被动双重免疫，大大降低了婴儿HBV的感染率，但仍有25%～30%的婴儿免疫失败，有研究表明这与胎儿宫内感染有关，HBV复制活跃的孕妇，胎儿宫内感染的概率更大，[2]核苷酸类似物药物的主要药理作用是通过抑制聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒复制的作用，目前用于临床的核苷酸类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。[3]我院于2010年4月至2012年8月应用拉米夫定对HBsAg和HBeAg双阳性孕妇在妊娠晚期进行HBV母婴传播阻断治疗，现就其疗效和安全性进行总结。
1对象和方法
1.1研究对象
选择2010年4月至2012年8月在昆明市第三人民医院妇产科就诊并在本院结束妊娠的HBsAg和HBeAg双阳性HBV DNA≥l×106拷贝/mL的孕妇120例，将自愿接受拉米夫定抗病毒治疗的60例孕妇作为治疗组，未接受拉米夫定及其他抗病毒药治疗的60例孕妇作为对照组。
120例孕妇肝功能均正常，B超检查肝胆胰脾无异常，所有孕妇均签署知情同意书。B超检查提示胎儿发育正常；检测血清丙型肝炎病毒（HCV））、人类免疫缺陷病毒（HIV）、和非梅毒螺旋体血清试验（TP）及快速血清反应素环状卡片试验（RPR）均阴性；无先兆流产史；无糖尿病、高血压等病史。两组孕妇的年龄、孕产次、妊娠结束时间及分娩方式等差異均无统计学意义。两组孕妇均为单胎妊娠，共分娩婴儿120例。分娩后新生儿均采用人工喂养。其中治疗组有一例分娩时HBsAg和HBeAg均转阴，对照组有一例孕32周时肝功出现异常，给予保肝治疗。此二例退出研究。
1.2药物来源
拉米夫定为北京诺华制药有限公司生产；乙肝疫苗为北京生物制品有限公司生产，批号20090841-3，每支剂量10ug/0.5mL；HBIG为四川远大蜀阳药业股份有限公司生产，批号20090902，每支剂量200IU。三种药物均在有效期内使用。
1.3研究方法
治疗组孕妇于孕28周开始口服拉米夫定100mg，1次/日，至产后42天，对照组不服用拉米夫定及其他抗病毒药。两组孕妇所产120例婴儿在出生时、1个月和6个月时分别肌注乙肝疫苗10ug，同时在出生时和1个月时分别肌注HBIG200IU。观察治疗组孕妇服用拉米夫定的副反应；检测两组孕妇在孕28周、分娩时血清HBV-DNA水平及血生化指标；两组婴儿在出生时、12个月时各抽一次静脉血做HBsAg及HBV-DNA定性检测，同时观察婴儿发育情况。
1.4统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理和分析，计量资料用检验率比较用Z2检验，P<0.05为有统计学意义。
2结果
2.1两组孕妇：HBV-DNA水平
两组孕妇在孕28周、分娩时血清HBV-DNA水平，孕28周时（用药前）治疗组孕妇血清HBV DNA平均为（6.23±0.91）×106拷贝/mL，与对照组孕妇（6.85±0.64）×106拷贝/mL 比较差异无统计学意义。分娩时治疗组孕妇血清HBV DNA平均为（3.52±0.92）×102拷贝/mL，较对照组孕妇（6.88±0.84）×106拷贝/mL 明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；两组孕妇分娩前后HBsAg、HBeAg均未转阴。
2.2两组婴儿：HBV感染情况
治疗组孕妇所产59名婴儿在出生时、12个月时血清HBsAg和HBV DNA阳性率均明显低于对照组孕妇所产婴儿，差异有统计学意义（均P<0.05）。出生12个月时治疗组婴儿有3例HBsAg阳性，对照组婴儿有15例HBsAg阳性，母婴传播的阻断率分别为95%和75%，差异有统计学意义（P<0.05）。 3讨论
拉米夫定为左旋反转录酶抑制剂，不干扰人类两DNA的合成。拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。全世界已有大量孕妇服用拉米夫定抗HBV治疗，并证明其安全有效。[4]
国外抗反转录酶药物妊娠登记处检测3583例孕妇，其中1391例妊娠早期即使用药物治疗的出生婴儿，缺陷不高于疾病预防控制中心的群体监测数据中亦建议，拉米夫定可作为孕妇乙型肝炎治疗的一线药物。[5]本研究中拉米夫定组婴儿出生时无一例发生出生缺陷，1月龄未发现异常，孕妇亦未发生不良反应，无明显妊娠及分娩并发症发生，两组孕妇剖宫产率、产后出血率及其他不良妊娠率无明显差异。拉米夫定组59例婴儿生长发育情况良好，无不良事件发生。提示本研究中拉米夫定对母婴的安全性良好，但仍需长期随访。
国内目前用乙肝疫苗和HBIG对新生儿进行主被动双重免疫，可有效阻断这些新生儿HBV的产时、产后感染，而宫内感染目前还没有确切有效的阻断措施，有研究表明胎儿宫内感染HBV的发生率为9.1%～36.7%，产前多次注射HBIG并不能减少胎儿宫内感染。[6]
HBV经胎盘宫内感染主要发生在妊娠晚期，感染率与母亲血清HBV DNA水平有关，当孕妇血清HBV-DNA水平>1×108拷贝/mL时，即使采用双重免疫，母婴垂直传播感染率仍可高达43%；当孕妇血清HBV- DNA水平<1×106拷贝/mL时，母婴垂直传播的危险将减少30%。[7]
本研究中治疗组孕妇于妊娠28周至分娩时口服拉米夫定100mg，1次/日，结果显示，除孕妇HBV DNA水平下降外，治疗组和对照组HBV母婴传播的阻断率在分娩后12个月时分别为95%和75%，其中有40例孕妇在分娩时血清HBV DNA已转阴（<1×106拷贝/mL），说明慢性HBV感染孕妇口服拉米夫定较好的抑制了母体HBV- DNA的复制，降低了母体血清HBV-DNA水平，从而达到了阻断HBV母婴垂直传播的目的。
据文献报道，嬰儿出生6～12个月内有自主清除体内病毒的过程，故不能仅以出生24h内血清检测结果作为是否感染HBV的依据，而应以出生12个月后的血清HBsAg、HBV-DNA检测结果作为是否感染HBV的诊断依据，[8]故本研究选择在孕28周时对治疗组开始进行抗病毒联合主被动免疫治疗。由于妊娠晚期胎儿各器官发育已趋成熟，此时用药较孕早期安全，本研究未发现拉米夫定组孕妇及婴儿出现严重不良反应，婴儿出生时发育指标及评分与对照组比较无差异，提示对高HBV- DNA水平孕妇在妊娠晚期应用拉米夫定实施HBV母婴传播阻断安全有效，但其对孕妇及婴儿的远期影响有待进一步追踪随访。
参考文献：
[1]慢性乙型肝炎防治指南，中华内科杂志，2006，162-170.
[2]邱申熊，巫善明，蒋佩茹，孕妇血清中HBVDNA含量与胎儿宫内感染的关系，上海预防医学杂志，2005，17（9）：428-429.
[3]万漠彬，重视核苷（酸）类似物的妊娠安全性，中华实验和临床感染病杂志，2008，2，3：127-130.
[4]万漠彬，重视核苷（酸）类似物的妊娠安全性，中华实验和临床感染病杂志，2008，2，3：127-130.
[5]美国2006年，慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范。
[6]韩忠厚，钟连华，王佳等，妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白对其血清HBVDNA及新生儿抗-HBS的影响，中华内科杂志，2007，46（5）：376-378.
[7]林坚，廖莳，郭广洲等，乙型肝炎DNA定量在母婴传播中的意义，中华儿科杂志，2002，40（2）：84-87.
[8]中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合制定，慢性乙型肝炎防治指南，中华传染病杂志，2005，23（6）：421-431.
关键词：拉米夫定；妊娠晚期；肝炎病毒；乙型；母婴传播
0引言
乙肝病毒感染是一个世界性的公共卫生问题，全球有近3.5亿乙型肝炎病毒（HBV）携带者，我国占45%，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。我国现阶段有1亿多慢性乙肝病毒携带者，3000多万慢性乙肝患者，目前每年用于乙肝治疗费用超过3000亿元人民币。[1]而孕妇中HBsAg的携带率为5%～10%，统计数据显示，我国婴幼儿感染约30%～50%是母婴传播形成的。因此阻断乙型肝炎病毒母婴传播是降低我国乙肝病人数量的关键，目前常用的方法是在婴儿出生24小时内用重组基因乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）进行主被动双重免疫，大大降低了婴儿HBV的感染率，但仍有25%～30%的婴儿免疫失败，有研究表明这与胎儿宫内感染有关，HBV复制活跃的孕妇，胎儿宫内感染的概率更大，[2]核苷酸类似物药物的主要药理作用是通过抑制聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒复制的作用，目前用于临床的核苷酸类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。[3]我院于2010年4月至2012年8月应用拉米夫定对HBsAg和HBeAg双阳性孕妇在妊娠晚期进行HBV母婴传播阻断治疗，现就其疗效和安全性进行总结。
1对象和方法
1.1研究对象
选择2010年4月至2012年8月在昆明市第三人民医院妇产科就诊并在本院结束妊娠的HBsAg和HBeAg双阳性HBV DNA≥l×106拷贝/mL的孕妇120例，将自愿接受拉米夫定抗病毒治疗的60例孕妇作为治疗组，未接受拉米夫定及其他抗病毒药治疗的60例孕妇作为对照组。
120例孕妇肝功能均正常，B超检查肝胆胰脾无异常，所有孕妇均签署知情同意书。B超检查提示胎儿发育正常；检测血清丙型肝炎病毒（HCV））、人类免疫缺陷病毒（HIV）、和非梅毒螺旋体血清试验（TP）及快速血清反应素环状卡片试验（RPR）均阴性；无先兆流产史；无糖尿病、高血压等病史。两组孕妇的年龄、孕产次、妊娠结束时间及分娩方式等差異均无统计学意义。两组孕妇均为单胎妊娠，共分娩婴儿120例。分娩后新生儿均采用人工喂养。其中治疗组有一例分娩时HBsAg和HBeAg均转阴，对照组有一例孕32周时肝功出现异常，给予保肝治疗。此二例退出研究。
1.2药物来源
拉米夫定为北京诺华制药有限公司生产；乙肝疫苗为北京生物制品有限公司生产，批号20090841-3，每支剂量10ug/0.5mL；HBIG为四川远大蜀阳药业股份有限公司生产，批号20090902，每支剂量200IU。三种药物均在有效期内使用。
1.3研究方法
治疗组孕妇于孕28周开始口服拉米夫定100mg，1次/日，至产后42天，对照组不服用拉米夫定及其他抗病毒药。两组孕妇所产120例婴儿在出生时、1个月和6个月时分别肌注乙肝疫苗10ug，同时在出生时和1个月时分别肌注HBIG200IU。观察治疗组孕妇服用拉米夫定的副反应；检测两组孕妇在孕28周、分娩时血清HBV-DNA水平及血生化指标；两组婴儿在出生时、12个月时各抽一次静脉血做HBsAg及HBV-DNA定性检测，同时观察婴儿发育情况。
1.4统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理和分析，计量资料用检验率比较用Z2检验，P<0.05为有统计学意义。
2结果
2.1两组孕妇：HBV-DNA水平
两组孕妇在孕28周、分娩时血清HBV-DNA水平，孕28周时（用药前）治疗组孕妇血清HBV DNA平均为（6.23±0.91）×106拷贝/mL，与对照组孕妇（6.85±0.64）×106拷贝/mL 比较差异无统计学意义。分娩时治疗组孕妇血清HBV DNA平均为（3.52±0.92）×102拷贝/mL，较对照组孕妇（6.88±0.84）×106拷贝/mL 明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；两组孕妇分娩前后HBsAg、HBeAg均未转阴。
2.2两组婴儿：HBV感染情况
治疗组孕妇所产59名婴儿在出生时、12个月时血清HBsAg和HBV DNA阳性率均明显低于对照组孕妇所产婴儿，差异有统计学意义（均P<0.05）。出生12个月时治疗组婴儿有3例HBsAg阳性，对照组婴儿有15例HBsAg阳性，母婴传播的阻断率分别为95%和75%，差异有统计学意义（P<0.05）。 3讨论
拉米夫定为左旋反转录酶抑制剂，不干扰人类两DNA的合成。拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。全世界已有大量孕妇服用拉米夫定抗HBV治疗，并证明其安全有效。[4]
国外抗反转录酶药物妊娠登记处检测3583例孕妇，其中1391例妊娠早期即使用药物治疗的出生婴儿，缺陷不高于疾病预防控制中心的群体监测数据中亦建议，拉米夫定可作为孕妇乙型肝炎治疗的一线药物。[5]本研究中拉米夫定组婴儿出生时无一例发生出生缺陷，1月龄未发现异常，孕妇亦未发生不良反应，无明显妊娠及分娩并发症发生，两组孕妇剖宫产率、产后出血率及其他不良妊娠率无明显差异。拉米夫定组59例婴儿生长发育情况良好，无不良事件发生。提示本研究中拉米夫定对母婴的安全性良好，但仍需长期随访。
国内目前用乙肝疫苗和HBIG对新生儿进行主被动双重免疫，可有效阻断这些新生儿HBV的产时、产后感染，而宫内感染目前还没有确切有效的阻断措施，有研究表明胎儿宫内感染HBV的发生率为9.1%～36.7%，产前多次注射HBIG并不能减少胎儿宫内感染。[6]
HBV经胎盘宫内感染主要发生在妊娠晚期，感染率与母亲血清HBV DNA水平有关，当孕妇血清HBV-DNA水平>1×108拷贝/mL时，即使采用双重免疫，母婴垂直传播感染率仍可高达43%；当孕妇血清HBV- DNA水平<1×106拷贝/mL时，母婴垂直传播的危险将减少30%。[7]
本研究中治疗组孕妇于妊娠28周至分娩时口服拉米夫定100mg，1次/日，结果显示，除孕妇HBV DNA水平下降外，治疗组和对照组HBV母婴传播的阻断率在分娩后12个月时分别为95%和75%，其中有40例孕妇在分娩时血清HBV DNA已转阴（<1×106拷贝/mL），说明慢性HBV感染孕妇口服拉米夫定较好的抑制了母体HBV- DNA的复制，降低了母体血清HBV-DNA水平，从而达到了阻断HBV母婴垂直传播的目的。
据文献报道，嬰儿出生6～12个月内有自主清除体内病毒的过程，故不能仅以出生24h内血清检测结果作为是否感染HBV的依据，而应以出生12个月后的血清HBsAg、HBV-DNA检测结果作为是否感染HBV的诊断依据，[8]故本研究选择在孕28周时对治疗组开始进行抗病毒联合主被动免疫治疗。由于妊娠晚期胎儿各器官发育已趋成熟，此时用药较孕早期安全，本研究未发现拉米夫定组孕妇及婴儿出现严重不良反应，婴儿出生时发育指标及评分与对照组比较无差异，提示对高HBV- DNA水平孕妇在妊娠晚期应用拉米夫定实施HBV母婴传播阻断安全有效，但其对孕妇及婴儿的远期影响有待进一步追踪随访。
参考文献：
[1]慢性乙型肝炎防治指南，中华内科杂志，2006，162-170.
[2]邱申熊，巫善明，蒋佩茹，孕妇血清中HBVDNA含量与胎儿宫内感染的关系，上海预防医学杂志，2005，17（9）：428-429.
[3]万漠彬，重视核苷（酸）类似物的妊娠安全性，中华实验和临床感染病杂志，2008，2，3：127-130.
[4]万漠彬，重视核苷（酸）类似物的妊娠安全性，中华实验和临床感染病杂志，2008，2，3：127-130.
[5]美国2006年，慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范。
[6]韩忠厚，钟连华，王佳等，妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白对其血清HBVDNA及新生儿抗-HBS的影响，中华内科杂志，2007，46（5）：376-378.
[7]林坚，廖莳，郭广洲等，乙型肝炎DNA定量在母婴传播中的意义，中华儿科杂志，2002，40（2）：84-87.
[8]中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合制定，慢性乙型肝炎防治指南，中华传染病杂志，2005，23（6）：421-431.