【摘 要】
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目的 基于CD39-NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3）-GSDMD焦亡路径探究表小檗碱改善脓毒症肺损伤的作用机制。方法 通过AMP-GloTM实验考察黄连异喹啉生物碱成分小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱及药根碱的CD39酶促活性。小鼠ipLPS（12mg/kg）建立脓毒症肺损
【基金项目】
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国家自然科学基金青年基金项目（82104491）； 成都中医药大学杏林学者提升计划项目（BSH2020024）； 中国博士后科学基金面上资助地区专项支持计划（2021M693789）；
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目的 基于CD39-NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3）-GSDMD焦亡路径探究表小檗碱改善脓毒症肺损伤的作用机制。方法 通过AMP-GloTM实验考察黄连异喹啉生物碱成分小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱及药根碱的CD39酶促活性。小鼠ipLPS（12mg/kg）建立脓毒症肺损伤模型，分别于造模前24h和造模0.5h后给予表小檗碱或MCC950，造模后24h，采用苏木素-伊红（HE）染色法观察小鼠肺组织病理变化；计算肺组织湿质量/干质量比，评价肺肿胀；ELISA法检测肺泡灌洗液中白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）和IL-17A水平。采用1μg/mLLPS联合5mmol/L三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）/5μmol/LNigericin/150μg/mLMSU或转染0.5μg/mLpoly（dA:dT）刺激人源单核细胞白血病THP-1细胞复制炎症模型，给予表小檗碱或VX-765干预，采用Westernblotting法检测细胞CD39-NLRP3-GSDMD路径蛋白表达；ELISA法检测上清液中IL-1β水平；采用免疫荧光评估NLRP3炎症小体组装情况；采用扫描电镜（TEM）评价细胞焦亡情况；采用BzATP介导配体门控离子通道受体7（ligand-gatedionchannelreceptor 7，P2X7）通道开放，考察表小檗碱对P2X7功能的作用。结果 表小檗碱的CD39酶促活性最佳，半数致死浓度(medianeffectiveconcentration，EC50)值为14.23μmol/L。与对照组比较，模型组小鼠肺组织结构异常并显示炎性浸润，且肺肿胀明显（P＜0.01），肺泡灌洗液中炎性因子水平显著上调（P＜0.01）；表小檗碱干预后，以上变化得到了有效逆转（P＜0.05、0.01），并呈剂量相关性。以上药效与EPI上调CD39蛋白表达水平、抑制P2X7过表达、干扰NLRP3炎症小体组装、降低GSDMD-N蛋白表达水平、逆转GSDMD介导的巨噬细胞焦亡并降低IL-1β水平有关（P＜0.05、0.01）。结论 表小檗碱通过抑制脓毒症肺损伤小鼠肺泡灌洗液中IL-1β、MCP-1和IL-17A水平逆转肺损伤和肺肿胀，进一步改善脓毒症肺损伤，可能与调控CD39-NLRP3-GSDMD焦亡路径相关。
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