【摘 要】
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目的探究雷公藤红素（celastrol,CEL）通过靶向抑制STAT3发挥抗结肠癌作用。方法体外培养HCT-116细胞、HepG2细胞、A549细胞，经不同浓度的CEL处理，CCK-8检测体外抗增殖活性；选择HCT-116细胞，利用Western blot检测给药前后STAT3及其上下游蛋白（JAK2、Survivin、MCL-1）的表达；应用表面等离子共振（SPR）以及分子对接技术分析CEL与人
【机 构】
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福建中医药大学药学院福建省中药资源研究与开发利用重点实验室福建
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（No 82104321）； 福建省自然科学基金项目（No 2020J05062）； 福建省教育厅中青年教师教育科研项目（No JAT190240）； 福建省大学生创新训练计划项目（No 201910393036）；
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目的探究雷公藤红素（celastrol,CEL）通过靶向抑制STAT3发挥抗结肠癌作用。方法体外培养HCT-116细胞、HepG2细胞、A549细胞，经不同浓度的CEL处理，CCK-8检测体外抗增殖活性；选择HCT-116细胞，利用Western blot检测给药前后STAT3及其上下游蛋白（JAK2、Survivin、MCL-1）的表达；应用表面等离子共振（SPR）以及分子对接技术分析CEL与人源STAT3重组蛋白（rhSTAT3）的结合；采用流式细胞仪检测HCT-116细胞凋亡与细胞周期阻滞情况；建立4例患者来源的结直肠肿瘤类器官（colorectal cancer organoid,CCO）模型（CCO-1、CCO-2、CCO-3、CCO-4）和1例正常结直肠组织类器官模型（colorectal normal organoid,CNO），评价化合物对CCOs和CNO的抑制作用。结果CEL对3种肿瘤细胞的半数抑制浓度分别为(A549:IC50=（2.37±0.02）μmol·L-1、HCT-116:IC50=（1.40±0.21）μmol·L-1、HepG2:IC50=（2.52±0.02）μmol·L-1);HCT-116细胞经IL-6诱导后各蛋白水平均有明显的升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）,CEL给药6 h后，使磷酸化信号转导及转录激活因子（p-STAT3）、细胞凋亡相关蛋白（Survivin、MCL-1）的表达量下调（P＜0.05），对STAT3总蛋白以及磷酸化酪氨酸激酶（p-JAK2）的表达量无明显影响（P＞0.05）;CEL能够阻滞HCT-116细胞周期并诱导细胞凋亡；SPR分析CEL与rhSTAT3蛋白的平衡解离常数KD=6.038×10-5mol·L-1，具有良好的结合力，分子对接预测其结合位点位于STAT3的SH2结构域；CEL抗结直肠癌活性在CCOs上得到进一步验证，且作用强于阳性药奥沙利铂（L-OHP）。结论CEL具有显著的抗肿瘤活性，其可能是通过直接靶向抑制STAT3，进而诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期来发挥抗结直肠癌作用。
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