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摘要：通过时辰药理学的研究，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量、用药次数都有很重要的临床价值。
关键词：时辰药理学；心血管疾病
时辰药理学又称时间药理学，是时间生物学与药理学相互渗透的边缘学科，它既是研究药物在体内代谢及效应过程的周期变化，又是研究药物对机体最佳作用时间。很多药物作用于人们的生物节律有着密切的关系，同时同种药物同等剂量因给药时间不同作用也不一样。时辰药理学随着临床药学的快速发展，越来越多关于时辰药理效应的实验证据应用于临床，对临床最佳给药时间的选择提供依据。
人的生理因素的影响：人的许多生理功能如心功能、血压、血浆蛋白的含量、肝微粒体酶等均有昼夜节律。生理节律的影响势必对药物代谢发生影响，如脑卒中峰值在上午7：00-12：00，急性冠状动脉综合征始发于上午7：00-12：00，由于早晨纤溶酶活性降低，血小板聚集性增加，抗凝血酶Ⅲ活性降低，血粘度增高，均有利于高凝状态与血栓形成，一过性心肌缺血可诱发心律失常导致心性猝死。因此早晨给患者服用心脏药物尤其是短效的、β-阻滞剂对预防血小板凝聚性增加很有必要性。心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6：00-12：00，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。钙拮抗剂硝酸酯类、β-受体阻滞剂在上午使用可明显扩张冠状动脉改善心肌缺血，而下午服用强度不如前者。所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药[1]。人体内胆固醇的合成有昼夜节律性，在午夜至清晨合成最旺盛，故辛伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀类药物，采用每晚睡前顿服代替每日3次服药效果更佳。越来越多的研究表明，心肌梗死、心律失常、脑梗死、高血压和心绞痛疾病的始发时间在上午8：00至下午13：00，其死亡率是清晨睡醒后3小时内最高，如果治疗药物浓度在此时处于峰值，则可显著降低发作率和死亡率。
2.给药时间及给药次数的影响：同一药物给药时间、剂量的大小、每天用药次数的不同，对血压昼夜模式的影响也不一样，人的血压在一天24小时内随着各种影响因素而发生波动，大多数呈“二高一低”的状态运动即9：00-11：00及下午17：00-18：00时出现两个高峰[2]，从18：00起开始缓慢下降至次日凌晨2：00-3：00最低。在抗高血压的药物中，降压效果在不同的时间段均有所不同呈现典型时间效应节律变化。所以白天易发生出血性卒中，夜间易发生缺血性卒中或猝死。一般降压药物的降压作用多在服药后30分钟出现，2-3小时后作用最强，因此高血压患者服用普通片剂以7：00和14：00两次服药为宜。一天服用一次的控释制剂多在7：00给药，而轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服药，中重度患者入睡前只能服白天量的1/3。这是因为夜间为生理性低血压，服常用量降压药会使血压降低从而导致脑动脉供血不足，在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。如长效钙拮抗剂尼群地平10mg/次每日一次，分别在患者醒后（6：00）、早餐后（8：30）和晚餐（18：00）时给药，连用三天。结果表明在醒后立即服降压药最好，且能控制患者醒后的血压突然上升，可减少高血压并发症，如中风、猝死等发生，早餐后服用效果最差[3]。而血管紧张素转化酶抑制剂依那普利在上午7：00用药其降压效果可持续12小时，峰效在早晨，钙拮抗剂则可有效的控制全天24小时高血压。针对高血压“两高一低”的状态，在两个高血压峰之前30分钟给药，可使药物吸收之后在血中浓度高峰与血压高值相遇，从而于峰值期内控制血压，提高药物降疗效。各种抗心绞痛药物的治疗都有昼夜差异，硝酸盐和二硝酸盐类药物在上午6：00-12：00对患者心电图ST段具有有利的影响，用药5-6小时药效达到最高峰，而在下午使用同剂量却无法扩张冠状动脉，这类病患者最好在早晨醒来时或起床立即服用硝酸盐药物。强心苷是一类选择性用于心脏的药物，其安全范围小，一般治疗量已接近60%的中毒剂量。而且强心苷的敏感性个体差异较大，然而近年来发现心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和去乙酰毛花苷等强心药物的敏感性以上午4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍，因此要特别注意此时用药，防止事故发生。地高辛下午4时给药血药浓度可维持时间比上午给药明显延长，生物利用度增高，应注意用药剂量及血药浓度监测，与上午8：00-10：00服用，可避免因血药浓度过高而产生毒性反应。
总之，临床应重视时辰药理学的研究和应用，如果能通过时辰药理学知识指导临床用药，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量、用药次数都有很重要的临床价值。
参考文献：
[1]赵殿铭、李政平、付连霞。药物的时辰药理效应与合理用药，《临床和实验医学杂志》，2003.2（2）：123
[2]杨淑敏、齐宏亮。临床药师帮您选择最佳给药时间，《中国实用医药》，2009.4（17）：230-231
[3]张黎明、王涤松。血压昼夜模式，《综合临床医学》，2003.14（1）：7
关键词：时辰药理学；心血管疾病
时辰药理学又称时间药理学，是时间生物学与药理学相互渗透的边缘学科，它既是研究药物在体内代谢及效应过程的周期变化，又是研究药物对机体最佳作用时间。很多药物作用于人们的生物节律有着密切的关系，同时同种药物同等剂量因给药时间不同作用也不一样。时辰药理学随着临床药学的快速发展，越来越多关于时辰药理效应的实验证据应用于临床，对临床最佳给药时间的选择提供依据。
人的生理因素的影响：人的许多生理功能如心功能、血压、血浆蛋白的含量、肝微粒体酶等均有昼夜节律。生理节律的影响势必对药物代谢发生影响，如脑卒中峰值在上午7：00-12：00，急性冠状动脉综合征始发于上午7：00-12：00，由于早晨纤溶酶活性降低，血小板聚集性增加，抗凝血酶Ⅲ活性降低，血粘度增高，均有利于高凝状态与血栓形成，一过性心肌缺血可诱发心律失常导致心性猝死。因此早晨给患者服用心脏药物尤其是短效的、β-阻滞剂对预防血小板凝聚性增加很有必要性。心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6：00-12：00，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。钙拮抗剂硝酸酯类、β-受体阻滞剂在上午使用可明显扩张冠状动脉改善心肌缺血，而下午服用强度不如前者。所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药[1]。人体内胆固醇的合成有昼夜节律性，在午夜至清晨合成最旺盛，故辛伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀类药物，采用每晚睡前顿服代替每日3次服药效果更佳。越来越多的研究表明，心肌梗死、心律失常、脑梗死、高血压和心绞痛疾病的始发时间在上午8：00至下午13：00，其死亡率是清晨睡醒后3小时内最高，如果治疗药物浓度在此时处于峰值，则可显著降低发作率和死亡率。
2.给药时间及给药次数的影响：同一药物给药时间、剂量的大小、每天用药次数的不同，对血压昼夜模式的影响也不一样，人的血压在一天24小时内随着各种影响因素而发生波动，大多数呈“二高一低”的状态运动即9：00-11：00及下午17：00-18：00时出现两个高峰[2]，从18：00起开始缓慢下降至次日凌晨2：00-3：00最低。在抗高血压的药物中，降压效果在不同的时间段均有所不同呈现典型时间效应节律变化。所以白天易发生出血性卒中，夜间易发生缺血性卒中或猝死。一般降压药物的降压作用多在服药后30分钟出现，2-3小时后作用最强，因此高血压患者服用普通片剂以7：00和14：00两次服药为宜。一天服用一次的控释制剂多在7：00给药，而轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服药，中重度患者入睡前只能服白天量的1/3。这是因为夜间为生理性低血压，服常用量降压药会使血压降低从而导致脑动脉供血不足，在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。如长效钙拮抗剂尼群地平10mg/次每日一次，分别在患者醒后（6：00）、早餐后（8：30）和晚餐（18：00）时给药，连用三天。结果表明在醒后立即服降压药最好，且能控制患者醒后的血压突然上升，可减少高血压并发症，如中风、猝死等发生，早餐后服用效果最差[3]。而血管紧张素转化酶抑制剂依那普利在上午7：00用药其降压效果可持续12小时，峰效在早晨，钙拮抗剂则可有效的控制全天24小时高血压。针对高血压“两高一低”的状态，在两个高血压峰之前30分钟给药，可使药物吸收之后在血中浓度高峰与血压高值相遇，从而于峰值期内控制血压，提高药物降疗效。各种抗心绞痛药物的治疗都有昼夜差异，硝酸盐和二硝酸盐类药物在上午6：00-12：00对患者心电图ST段具有有利的影响，用药5-6小时药效达到最高峰，而在下午使用同剂量却无法扩张冠状动脉，这类病患者最好在早晨醒来时或起床立即服用硝酸盐药物。强心苷是一类选择性用于心脏的药物，其安全范围小，一般治疗量已接近60%的中毒剂量。而且强心苷的敏感性个体差异较大，然而近年来发现心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和去乙酰毛花苷等强心药物的敏感性以上午4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍，因此要特别注意此时用药，防止事故发生。地高辛下午4时给药血药浓度可维持时间比上午给药明显延长，生物利用度增高，应注意用药剂量及血药浓度监测，与上午8：00-10：00服用，可避免因血药浓度过高而产生毒性反应。
总之，临床应重视时辰药理学的研究和应用，如果能通过时辰药理学知识指导临床用药，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量、用药次数都有很重要的临床价值。
参考文献：
[1]赵殿铭、李政平、付连霞。药物的时辰药理效应与合理用药，《临床和实验医学杂志》，2003.2（2）：123
[2]杨淑敏、齐宏亮。临床药师帮您选择最佳给药时间，《中国实用医药》，2009.4（17）：230-231
[3]张黎明、王涤松。血压昼夜模式，《综合临床医学》，2003.14（1）：7