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摘 要：目的：以不同处方及工艺考察辛伐他汀片的稳定性。方法：根据原辅料相容性试验结果，采用正交设计实验，以休止角、溶出度及有关物质综合评分筛选出最合理处方及制备工艺。结果：本法可解决辛伐他汀易氧化及质量不稳定的问题，结论：辛伐他汀片处方合理，工艺可行，符合片剂的质量要求。
关键词：辛伐他汀片 工艺优化 技术改进
辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能阻断胆固醇的合成，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一[1]。辛伐他汀极易发生降解[2]，为更好的优化处方工艺，结合辛伐他汀的降解途径，根据原辅料相容性试验、正交试验选出对稳定性有利的辅料并确定辅料的最佳用量[3]；最终确定能够防止辛伐他汀降解的处方及工艺。
一、仪器与药品
1.仪器
ZP-7旋转压片机，CJY-2B片剂脆碎硬度测定仪，DHG-90300A电热恒温鼓风干燥箱，KJZ-10快速搅拌制粒机，BGB-3C小型高效包衣机，SYW-250B型药品稳定性试验箱，ZB-1C型智能崩解仪，RCZ-8A型智能药物溶出仪，岛津SPD-20A高效液相色谱仪。
2.药品
辛伐他汀（浙江京新药业股份有限公司），乳糖（上海华茂乳制品有限公司），茴香醚（上海冠生园益民食品有限公司），聚维酮K30（博爱新开源制药有限公司），微晶纤维素、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣发（淮南山河药用辅料有限公司），柠檬酸（湖南尔康制药股份有限公司），VC（东北制药集团股份有限公司），微粉硅胶（武汉远程科技发展有限公司），L-HPC（湖州展望药业有限公司）。
二、降解途径分析
经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径发生降解：在高湿条件下内酯还开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生 缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。要保证辛伐他汀的稳定性就要从这两方面着手，首先要抑制水解反应的发生，需控制片剂本身的PH值在合适的范围内，辛伐他汀的水解反应速率收PH 至的影响较大，在酸性条件下（PH<3时），辛伐他汀较稳定。
三、处方与工艺的优化
1.处方筛选
1.1原辅料相容性试验
选用不同辅料与原来进行相容性试验，以加速试验后有关物质增长速率为评价指标，选出对辛伐他汀的稳定性最有利的辅料。配制各种混合粉末，在40℃，RH75%的条件下放置10天时取出测定有关物质。
1.2 填充剂、崩解剂和粘合剂用量的筛选
影响辛伐他汀片质量的主要因素有：微晶纤维素与乳糖的比例、粘合剂的用量以及润滑剂的量。采用L9（33）正交试验设计，确定最佳比例与用量。
1.3 抗氧剂的筛选
通过对原研处方的分析发现，柠檬酸有调节片剂PH的作用，同时也起到抗氧化的协同作用。通过测定粉末的PH值确定柠檬酸的用量。根据原辅料相容性试验结果和柠檬酸用量筛选试验，分别向粉末中加入不同浓度的BHA乙醇液，加速10天考察，取样测定有关物质，确定BHA的量。
2.制备工艺筛选
2.1湿法制粒工艺：将称量好的乳糖、微晶纤维素过100目筛，混合均匀。将称量好的辛伐他汀（过100目筛）用等量递加稀释法混合均匀。将处方量的枸橼酸、维生素C、茴香醚及PVP加入乙醇溶液中搅拌使溶解，然后加入混合均匀的原辅料中制湿粒，于50℃以下干燥，用18目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁、L-HPC总混，检测颗粒含量合格后，压片。
2.2粉末直接混和压片：按处方量称取各原辅料，按等量递加法混合均匀，检测合格后压片。
2.3结果：两种制备方法考察结果显示，粉末直接压片所制得的片剂颗粒流动相差，片重差异较大，因此，最终选择湿法制粒。
3.处方
3.1处方 辛伐他汀10g，乳糖50g，微晶纤维素40g，L-HPC4g，枸橼酸4g，维生素C2.5g，茴香醚0.04g，PVP3g，乙醇溶液约30ml，硬脂酸镁0.5g，微粉硅胶2g。
3.2制备工艺 将乳糖、微晶纤维素过100目筛，混合均匀，与辛伐他汀（过100目筛）等量递加稀释法混合均匀；将处方量的枸橼酸、维生素C、茴香醚及PVP加入乙醇溶液中搅拌使溶解，然后加入混合均匀的原辅料中制湿粒，于50℃以下干燥，水分控制在3.0%以内，用18目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁、L-HPC总混，检测颗粒含量合格后，压片，使应当为7～11kgf，包白色薄膜衣即得。
4.稳定性试验
取模拟上市包装的样品，于40℃，RH75%的条件下考察6个月，分别于0、1、2、3、6个月时取样检测含量、溶出及有关物质，各项指标均没有明显变化。
四、讨论
辛伐他汀不稳定，易水解产生辛伐他汀酸和氧化产生的景物，从而导致处方样品很难达到2010年版药典对有关物质的要求。我们首先采用原辅料相容性试验，优选出不利于辛伐他汀酸产生的辅料进行处方研究，采用正交试验设计筛选确定合理的处方和工艺，选用乙醇的PVP溶液作为粘合剂，文献报道用粉末直接压片法[4]，但由于该法与设备用辅料质量要求高，国产辅料效果不佳。因此我们采用湿法制粒，有效控制颗粒水分，并对产品的稳定性进行考察，结果令人满意，可用于大生产。
参考文献
[1]孙忠实.辛伐他汀的评价[J] .中国药学杂志，2003，38（9）：711.
[2]DALEN F V，LEMMENS J M.Simvastatin dosage forms：US，2003101553617，2003-08-14.
[3]蔡平原.辛伐他汀片处方筛选及稳定性研究[J] .海峡药学，2008，20（6）：35～37.
[4]辛正烘.辛伐他汀片粉末的直接压片工艺[J] .中国医院药学杂志，2005，25（12）：1194.
关键词：辛伐他汀片 工艺优化 技术改进
辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能阻断胆固醇的合成，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一[1]。辛伐他汀极易发生降解[2]，为更好的优化处方工艺，结合辛伐他汀的降解途径，根据原辅料相容性试验、正交试验选出对稳定性有利的辅料并确定辅料的最佳用量[3]；最终确定能够防止辛伐他汀降解的处方及工艺。
一、仪器与药品
1.仪器
ZP-7旋转压片机，CJY-2B片剂脆碎硬度测定仪，DHG-90300A电热恒温鼓风干燥箱，KJZ-10快速搅拌制粒机，BGB-3C小型高效包衣机，SYW-250B型药品稳定性试验箱，ZB-1C型智能崩解仪，RCZ-8A型智能药物溶出仪，岛津SPD-20A高效液相色谱仪。
2.药品
辛伐他汀（浙江京新药业股份有限公司），乳糖（上海华茂乳制品有限公司），茴香醚（上海冠生园益民食品有限公司），聚维酮K30（博爱新开源制药有限公司），微晶纤维素、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣发（淮南山河药用辅料有限公司），柠檬酸（湖南尔康制药股份有限公司），VC（东北制药集团股份有限公司），微粉硅胶（武汉远程科技发展有限公司），L-HPC（湖州展望药业有限公司）。
二、降解途径分析
经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径发生降解：在高湿条件下内酯还开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生 缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。要保证辛伐他汀的稳定性就要从这两方面着手，首先要抑制水解反应的发生，需控制片剂本身的PH值在合适的范围内，辛伐他汀的水解反应速率收PH 至的影响较大，在酸性条件下（PH<3时），辛伐他汀较稳定。
三、处方与工艺的优化
1.处方筛选
1.1原辅料相容性试验
选用不同辅料与原来进行相容性试验，以加速试验后有关物质增长速率为评价指标，选出对辛伐他汀的稳定性最有利的辅料。配制各种混合粉末，在40℃，RH75%的条件下放置10天时取出测定有关物质。
1.2 填充剂、崩解剂和粘合剂用量的筛选
影响辛伐他汀片质量的主要因素有：微晶纤维素与乳糖的比例、粘合剂的用量以及润滑剂的量。采用L9（33）正交试验设计，确定最佳比例与用量。
1.3 抗氧剂的筛选
通过对原研处方的分析发现，柠檬酸有调节片剂PH的作用，同时也起到抗氧化的协同作用。通过测定粉末的PH值确定柠檬酸的用量。根据原辅料相容性试验结果和柠檬酸用量筛选试验，分别向粉末中加入不同浓度的BHA乙醇液，加速10天考察，取样测定有关物质，确定BHA的量。
2.制备工艺筛选
2.1湿法制粒工艺：将称量好的乳糖、微晶纤维素过100目筛，混合均匀。将称量好的辛伐他汀（过100目筛）用等量递加稀释法混合均匀。将处方量的枸橼酸、维生素C、茴香醚及PVP加入乙醇溶液中搅拌使溶解，然后加入混合均匀的原辅料中制湿粒，于50℃以下干燥，用18目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁、L-HPC总混，检测颗粒含量合格后，压片。
2.2粉末直接混和压片：按处方量称取各原辅料，按等量递加法混合均匀，检测合格后压片。
2.3结果：两种制备方法考察结果显示，粉末直接压片所制得的片剂颗粒流动相差，片重差异较大，因此，最终选择湿法制粒。
3.处方
3.1处方 辛伐他汀10g，乳糖50g，微晶纤维素40g，L-HPC4g，枸橼酸4g，维生素C2.5g，茴香醚0.04g，PVP3g，乙醇溶液约30ml，硬脂酸镁0.5g，微粉硅胶2g。
3.2制备工艺 将乳糖、微晶纤维素过100目筛，混合均匀，与辛伐他汀（过100目筛）等量递加稀释法混合均匀；将处方量的枸橼酸、维生素C、茴香醚及PVP加入乙醇溶液中搅拌使溶解，然后加入混合均匀的原辅料中制湿粒，于50℃以下干燥，水分控制在3.0%以内，用18目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁、L-HPC总混，检测颗粒含量合格后，压片，使应当为7～11kgf，包白色薄膜衣即得。
4.稳定性试验
取模拟上市包装的样品，于40℃，RH75%的条件下考察6个月，分别于0、1、2、3、6个月时取样检测含量、溶出及有关物质，各项指标均没有明显变化。
四、讨论
辛伐他汀不稳定，易水解产生辛伐他汀酸和氧化产生的景物，从而导致处方样品很难达到2010年版药典对有关物质的要求。我们首先采用原辅料相容性试验，优选出不利于辛伐他汀酸产生的辅料进行处方研究，采用正交试验设计筛选确定合理的处方和工艺，选用乙醇的PVP溶液作为粘合剂，文献报道用粉末直接压片法[4]，但由于该法与设备用辅料质量要求高，国产辅料效果不佳。因此我们采用湿法制粒，有效控制颗粒水分，并对产品的稳定性进行考察，结果令人满意，可用于大生产。
参考文献
[1]孙忠实.辛伐他汀的评价[J] .中国药学杂志，2003，38（9）：711.
[2]DALEN F V，LEMMENS J M.Simvastatin dosage forms：US，2003101553617，2003-08-14.
[3]蔡平原.辛伐他汀片处方筛选及稳定性研究[J] .海峡药学，2008，20（6）：35～37.
[4]辛正烘.辛伐他汀片粉末的直接压片工艺[J] .中国医院药学杂志，2005，25（12）：1194.