论文部分内容阅读
摘要：目的 采用干法制粒工艺制备连花清瘟胶囊的颗粒，解决原工艺结块现象。方法 以制粒的难易程度和颗粒收率为考察指标，优选干法制粒中最优辅料及辅料用量，采用正交试验设计对干法制粒工艺参数进行优化，并与湿法制粒工艺的颗粒得率、休止角、堆密度进行对比。结果 选择淀粉为辅料，最佳干法制粒工艺为轧辊压力12 MPa、轧辊转速5 r/min、送料速度10 r/min。干法制粒工艺颗粒得率明显高于湿法制粒。结论 干法制粒工艺可有效改善连花清瘟胶囊制粒中出现的结块现象，适用于连花清瘟胶囊的制粒工艺。
关键词：连花清瘟胶囊；干法制粒技术；工艺优化；對比研究
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.04.021
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）04-0074-03
Application of Dry Granulation Technology in Production of Lianhua Qingwen Capsules WANG Yu-feng， LI Chun-rui， LI Song， OUYANG Yue， FAN Wen-cheng， LIU Min-yan （Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co. Ltd.， Shijiazhuang 050035， China）
Abstract：Objective To solve the agglomeration problem in the former process， dry granulation technology was used to prepare the granules of Lianhua Qingwen Capsules. Methods Complexity and granule yield coefficient were set as inspection indexes. The optimum subsidiary material and its amount were optimized. The parameters of dry granulation technology were optimized by orthogonal test. Then， granule yield， angle of repose， and bulk density were compared with those of wet granulation technology. Results Starch was set as subsidiary material. The optimum technology is roll pressure of 12 MPa， rotation speed of 5 r/min， and feed speed of 10 r/min. The yield of granules prepared by dry granulation technology was significantly higher than that of wet granulation technology. Conclusion The dry granulation technology can effectively improve the agglomeration of the granulation process of Lianhua Qingwen Capsules， and was suitable for granulating process of Lianhua Qingwen Capsules.
Key words：Lianhua Qingwen Capsules；dry granulation technology；technology optimization；comparative study
连花清瘟胶囊由连翘、金银花、麻黄、鱼腥草等中药组成，具有清瘟解毒、宣肺泄热的作用，用于治疗流行性感冒[1]。连花清瘟胶囊原制粒工艺采用高速搅拌湿法制粒技术，容易出现结块现象，颗粒需要二次烘干，影响药效成分的稳定性。相对于湿法制粒技术，干法制粒工艺无需湿润、混合、干燥等过程，所得颗粒大小均匀、流动性好、可压性好，工艺简便，能有效
基金项目：国家科技重大专项-重大新药创制（2011ZX09201- 201-27）
通讯作者：刘敏彦，E-mail：liuminyan75@163.com
保证产品质量[2-8]。本试验将干法制粒技术应用于连花清瘟胶囊制粒工艺，以解决连花清瘟胶囊湿法制粒中
出现的容易结块、颗粒需要二次烘干等问题。
1 仪器与试药
TF-30/2干法造粒机（日本友谊公司），分样筛（浙江道墟张兴纱筛厂）。连花清瘟干膏粉（批号121001），淀粉（批号121003，河南正弘药用辅料公司），微晶纤维素（批号6610133111，德国JRS）。
2 方法与结果
2.1 辅料及用量选择
干法制粒过程中往往需要添加一些辅料，如淀粉、微晶纤维素等，以避免在制粒过程中药粉因吸潮黏附于制粒机而导致的颗粒硬度大、崩解时间长等问题。以制粒难易程度和颗粒得率为考察指标，对比干法制粒过程中不添加辅料和添加辅料淀粉、微晶纤维素的制粒效果，结果见表1。可见，干法制粒过程中不添加任何辅料所得颗粒得率稍低于添加适量辅料的制粒效果。添加淀粉和微晶纤维素后制粒，颗粒得率相差不多，并且制粒均比较容易，为降低生产成本，本试验选择在干法制粒工艺中添加适量淀粉制粒，辅料用量根据制剂处方进行调整。 2.2 干法制粒工艺优选正交试验
2.2.1 试验设计 结合物料性质与设备性能并参考文献[3-9]，轧辊压力、进料速度、轧辊转速是影响干法制粒的主要因素。故选取对干法制粒工艺影响较大的轧辊压力、进料速度、轧辊转速为考察因素，以颗粒得率为考察指标，采用正交试验设计，进行工艺优化，因素水平表见表2。
2.2.2 试验方法 取连花清瘟胶囊干燥粉，9份，每份2 kg，按L9（34）正交表进行干法制粒。精确称定颗粒30 g，置于规定的24～60目药筛之间，水平状态过筛，左右往返，边筛动边轻叩约3 min，称定剩余颗粒质量，计算24～60目之间颗粒得率。颗粒得率（%）=24～60目之间颗粒的质量÷颗粒总质量×100%。
2.2.3 试验结果 按正交表的试验条件进行干法制粒，测定颗粒得率，试验结果见表3，方差分析见表4。
从正交试验结果可知，3个因素的影响大小顺序为A>B>C，即轧辊压力>轧辊转速>送料速度。由直观分析得最佳制粒工艺为A2B2C2，即轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min。
由方差分析结果可知：A因素（轧辊压力）和B因素（轧辊转速）对制粒的影响有统计学意义（P<0.05），C因素（进料速度）对制粒的影响无统计学意义。最佳制粒工艺为A2B2C2：轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min。
2.3 2种制粒工艺对比研究
2.3.1 干法制粒工艺 取连花清瘟胶囊干膏粉，加适量淀粉，按干法制粒优化的最佳工艺条件A2B2C2（轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min）进行干法制粒，平行制备3批。
2.3.2 湿法制粒工艺 取连花清瘟胶囊干膏粉，加适量淀粉，采用原高速搅拌湿法制粒工艺进行制粒，平行制备3批。
2.3.3 评价指标及测定方法
2.3.3.1 颗粒得率 取连花清瘟胶囊干膏粉，加适量淀粉，分别采用干法制粒和湿法制粒，根据所得颗粒和粉末总量计算颗粒得率。
2.3.3.2 休止角 采用固定漏斗法，将3只漏斗串联，最低漏斗的下口距水平放置坐标纸2 cm处（H），将样品沿漏斗壁倒入最上层漏斗中直到最下层漏斗形成的圆锥体尖端接触到漏斗下口为止，由坐标纸测出圆锥体底部的直径（2R），计算休止角（tgα=H/R）。
2.3.3.3 堆密度 将药粉颗粒称重后装入量筒中测得其体积，堆密度为粉体质量（W）与该粉体所占容器体积（V）的比值，即ρb=W/V。
2.3.4 樣品测定结果 取不同批次的连花清瘟胶囊干燥浸膏40 kg，分别采用湿法制粒和干法制粒，测定颗粒得率、休止角、堆密度，结果见表5。可见，在2种不同的制粒工艺下，休止角和堆密度相差不大，但干法制粒颗粒得率明显高于湿法制粒，且干法制粒不需要二次烘干，减少了人工和能源消耗，更适用于连花清瘟胶囊的制粒工艺。
3 讨论
连花清瘟胶囊原工艺采用湿法制粒工艺在制粒过程中需要二次烘干，所得颗粒易吸湿结块，影响药效成分的稳定性，而采用干法制粒工艺后，颗粒无需二次干燥，且所得颗粒流动性好。干法制粒工艺简单易操作，便于自动化生产，可大大缩短生产周期，保证产品质量。
连花清瘟胶囊干膏粉本身具有一定的黏性，因此，在干法制粒过程中加入少量辅料，调节处方量，减少了湿法制粒过程中辅料用量较大的缺点。
轧辊压力、进料速度和轧辊转速是影响干法制粒的主要因素，轧辊压力、进料速度与颗粒得率呈正相关。轧辊压力小则颗粒松散，压力太大则物料稳定性差、易粘结；进料速度增大，会相应地增加压力，从而提高颗粒的得率，但进料速度过大容易造成堵塞。轧辊转速与颗粒得率呈负相关，轧辊转速太慢则干法制粒的颗粒硬度太大、粒度较大，轧辊转速越快则浸膏粉在2个滚轮间停留的时间越少，受压时间短则压制出来的胚片硬度下降、颗粒得率下降。本研究通过正交试验考察，最终确定了连花清瘟胶囊干法制粒的最佳工艺参数为轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min。
参考文献：
[1] 杨立波，季振慧，高学东，等.连花清瘟胶囊治疗流行性感冒Ⅱ期临床研究[J].中药新药与临床药理，2005，16（4）：290-293.
[2] 田方炳.中药制粒技术进展[J].中国药业，2006，15（5）：62-63.
[3] 刘敏彦，王玉峰，董超，等.干法制粒技术在益气养阴片制备工艺中的应用[J].中成药，2008，30（8）：1235-1236.
[4] 罗晓健，辛洪亮，饶小勇，等.板蓝根泡腾片干法制粒工艺研究[J].中国中药杂志，2008，33（12）：1402-1406.
[56] 刘少琴，姚道鲁，苏平菊，等.干法制粒在强心胶囊制备中的应用[J].河北医科大学学报，2006，27（4）：274-276.
[6] 冯莎，侯素云，赵书勇，等.干法制粒在降糖颗粒制备中的应用[J].中国现代应用药学，2013，7（1）：120-121.
[7] 魏筱华，赖伊姗，黄恺，等.双黄连泡腾片干法制粒工艺研究[J].中国实验方剂学杂志，2010，16（11）：1-5.
[8] 董德云，臧深，金日显，等.干法制粒技术在中药浸膏粉制粒过程中应用[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（14）：306-309.
（收稿日期：2014-09-04）
（修回日期：2014-10-21；编辑：陈静）
关键词：连花清瘟胶囊；干法制粒技术；工艺优化；對比研究
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.04.021
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）04-0074-03
Application of Dry Granulation Technology in Production of Lianhua Qingwen Capsules WANG Yu-feng， LI Chun-rui， LI Song， OUYANG Yue， FAN Wen-cheng， LIU Min-yan （Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co. Ltd.， Shijiazhuang 050035， China）
Abstract：Objective To solve the agglomeration problem in the former process， dry granulation technology was used to prepare the granules of Lianhua Qingwen Capsules. Methods Complexity and granule yield coefficient were set as inspection indexes. The optimum subsidiary material and its amount were optimized. The parameters of dry granulation technology were optimized by orthogonal test. Then， granule yield， angle of repose， and bulk density were compared with those of wet granulation technology. Results Starch was set as subsidiary material. The optimum technology is roll pressure of 12 MPa， rotation speed of 5 r/min， and feed speed of 10 r/min. The yield of granules prepared by dry granulation technology was significantly higher than that of wet granulation technology. Conclusion The dry granulation technology can effectively improve the agglomeration of the granulation process of Lianhua Qingwen Capsules， and was suitable for granulating process of Lianhua Qingwen Capsules.
Key words：Lianhua Qingwen Capsules；dry granulation technology；technology optimization；comparative study
连花清瘟胶囊由连翘、金银花、麻黄、鱼腥草等中药组成，具有清瘟解毒、宣肺泄热的作用，用于治疗流行性感冒[1]。连花清瘟胶囊原制粒工艺采用高速搅拌湿法制粒技术，容易出现结块现象，颗粒需要二次烘干，影响药效成分的稳定性。相对于湿法制粒技术，干法制粒工艺无需湿润、混合、干燥等过程，所得颗粒大小均匀、流动性好、可压性好，工艺简便，能有效
基金项目：国家科技重大专项-重大新药创制（2011ZX09201- 201-27）
通讯作者：刘敏彦，E-mail：liuminyan75@163.com
保证产品质量[2-8]。本试验将干法制粒技术应用于连花清瘟胶囊制粒工艺，以解决连花清瘟胶囊湿法制粒中
出现的容易结块、颗粒需要二次烘干等问题。
1 仪器与试药
TF-30/2干法造粒机（日本友谊公司），分样筛（浙江道墟张兴纱筛厂）。连花清瘟干膏粉（批号121001），淀粉（批号121003，河南正弘药用辅料公司），微晶纤维素（批号6610133111，德国JRS）。
2 方法与结果
2.1 辅料及用量选择
干法制粒过程中往往需要添加一些辅料，如淀粉、微晶纤维素等，以避免在制粒过程中药粉因吸潮黏附于制粒机而导致的颗粒硬度大、崩解时间长等问题。以制粒难易程度和颗粒得率为考察指标，对比干法制粒过程中不添加辅料和添加辅料淀粉、微晶纤维素的制粒效果，结果见表1。可见，干法制粒过程中不添加任何辅料所得颗粒得率稍低于添加适量辅料的制粒效果。添加淀粉和微晶纤维素后制粒，颗粒得率相差不多，并且制粒均比较容易，为降低生产成本，本试验选择在干法制粒工艺中添加适量淀粉制粒，辅料用量根据制剂处方进行调整。 2.2 干法制粒工艺优选正交试验
2.2.1 试验设计 结合物料性质与设备性能并参考文献[3-9]，轧辊压力、进料速度、轧辊转速是影响干法制粒的主要因素。故选取对干法制粒工艺影响较大的轧辊压力、进料速度、轧辊转速为考察因素，以颗粒得率为考察指标，采用正交试验设计，进行工艺优化，因素水平表见表2。
2.2.2 试验方法 取连花清瘟胶囊干燥粉，9份，每份2 kg，按L9（34）正交表进行干法制粒。精确称定颗粒30 g，置于规定的24～60目药筛之间，水平状态过筛，左右往返，边筛动边轻叩约3 min，称定剩余颗粒质量，计算24～60目之间颗粒得率。颗粒得率（%）=24～60目之间颗粒的质量÷颗粒总质量×100%。
2.2.3 试验结果 按正交表的试验条件进行干法制粒，测定颗粒得率，试验结果见表3，方差分析见表4。
从正交试验结果可知，3个因素的影响大小顺序为A>B>C，即轧辊压力>轧辊转速>送料速度。由直观分析得最佳制粒工艺为A2B2C2，即轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min。
由方差分析结果可知：A因素（轧辊压力）和B因素（轧辊转速）对制粒的影响有统计学意义（P<0.05），C因素（进料速度）对制粒的影响无统计学意义。最佳制粒工艺为A2B2C2：轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min。
2.3 2种制粒工艺对比研究
2.3.1 干法制粒工艺 取连花清瘟胶囊干膏粉，加适量淀粉，按干法制粒优化的最佳工艺条件A2B2C2（轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min）进行干法制粒，平行制备3批。
2.3.2 湿法制粒工艺 取连花清瘟胶囊干膏粉，加适量淀粉，采用原高速搅拌湿法制粒工艺进行制粒，平行制备3批。
2.3.3 评价指标及测定方法
2.3.3.1 颗粒得率 取连花清瘟胶囊干膏粉，加适量淀粉，分别采用干法制粒和湿法制粒，根据所得颗粒和粉末总量计算颗粒得率。
2.3.3.2 休止角 采用固定漏斗法，将3只漏斗串联，最低漏斗的下口距水平放置坐标纸2 cm处（H），将样品沿漏斗壁倒入最上层漏斗中直到最下层漏斗形成的圆锥体尖端接触到漏斗下口为止，由坐标纸测出圆锥体底部的直径（2R），计算休止角（tgα=H/R）。
2.3.3.3 堆密度 将药粉颗粒称重后装入量筒中测得其体积，堆密度为粉体质量（W）与该粉体所占容器体积（V）的比值，即ρb=W/V。
2.3.4 樣品测定结果 取不同批次的连花清瘟胶囊干燥浸膏40 kg，分别采用湿法制粒和干法制粒，测定颗粒得率、休止角、堆密度，结果见表5。可见，在2种不同的制粒工艺下，休止角和堆密度相差不大，但干法制粒颗粒得率明显高于湿法制粒，且干法制粒不需要二次烘干，减少了人工和能源消耗，更适用于连花清瘟胶囊的制粒工艺。
3 讨论
连花清瘟胶囊原工艺采用湿法制粒工艺在制粒过程中需要二次烘干，所得颗粒易吸湿结块，影响药效成分的稳定性，而采用干法制粒工艺后，颗粒无需二次干燥，且所得颗粒流动性好。干法制粒工艺简单易操作，便于自动化生产，可大大缩短生产周期，保证产品质量。
连花清瘟胶囊干膏粉本身具有一定的黏性，因此，在干法制粒过程中加入少量辅料，调节处方量，减少了湿法制粒过程中辅料用量较大的缺点。
轧辊压力、进料速度和轧辊转速是影响干法制粒的主要因素，轧辊压力、进料速度与颗粒得率呈正相关。轧辊压力小则颗粒松散，压力太大则物料稳定性差、易粘结；进料速度增大，会相应地增加压力，从而提高颗粒的得率，但进料速度过大容易造成堵塞。轧辊转速与颗粒得率呈负相关，轧辊转速太慢则干法制粒的颗粒硬度太大、粒度较大，轧辊转速越快则浸膏粉在2个滚轮间停留的时间越少，受压时间短则压制出来的胚片硬度下降、颗粒得率下降。本研究通过正交试验考察，最终确定了连花清瘟胶囊干法制粒的最佳工艺参数为轧辊压力12 MPa，轧辊转速5 r/min，送料速度10 r/min。
参考文献：
[1] 杨立波，季振慧，高学东，等.连花清瘟胶囊治疗流行性感冒Ⅱ期临床研究[J].中药新药与临床药理，2005，16（4）：290-293.
[2] 田方炳.中药制粒技术进展[J].中国药业，2006，15（5）：62-63.
[3] 刘敏彦，王玉峰，董超，等.干法制粒技术在益气养阴片制备工艺中的应用[J].中成药，2008，30（8）：1235-1236.
[4] 罗晓健，辛洪亮，饶小勇，等.板蓝根泡腾片干法制粒工艺研究[J].中国中药杂志，2008，33（12）：1402-1406.
[56] 刘少琴，姚道鲁，苏平菊，等.干法制粒在强心胶囊制备中的应用[J].河北医科大学学报，2006，27（4）：274-276.
[6] 冯莎，侯素云，赵书勇，等.干法制粒在降糖颗粒制备中的应用[J].中国现代应用药学，2013，7（1）：120-121.
[7] 魏筱华，赖伊姗，黄恺，等.双黄连泡腾片干法制粒工艺研究[J].中国实验方剂学杂志，2010，16（11）：1-5.
[8] 董德云，臧深，金日显，等.干法制粒技术在中药浸膏粉制粒过程中应用[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（14）：306-309.
（收稿日期：2014-09-04）
（修回日期：2014-10-21；编辑：陈静）