【摘 要】
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目的：1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)是一种普遍存在的环境污染物,广泛存在于环境的空气、地下水以及饮用水中.过量的高浓度接触1,2-DCE 会导致动物和人类的中毒性脑水肿.已有研究发现1,2-DCE 可以诱导小脑、肝脏和睾丸细胞凋亡,提示1,2-DCE除了可致脑水肿,也可能通过诱导神经细胞凋亡介导其神经毒性.方法：40 只NIH 雄性小鼠连续28 天通过全身动式吸入1,2-DCE(0、100、3
【机 构】
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南方医科大学公共卫生学院,广东省广州市,510515
【出 处】
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中国毒理学会表观遗传毒理专业委员会第一次学术大会
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目的：1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)是一种普遍存在的环境污染物,广泛存在于环境的空气、地下水以及饮用水中.过量的高浓度接触1,2-DCE 会导致动物和人类的中毒性脑水肿.已有研究发现1,2-DCE 可以诱导小脑、肝脏和睾丸细胞凋亡,提示1,2-DCE除了可致脑水肿,也可能通过诱导神经细胞凋亡介导其神经毒性.方法：40 只NIH 雄性小鼠连续28 天通过全身动式吸入1,2-DCE(0、100、350、700 mg/m3).应用miRNA和mRNA 微阵列芯片结合TUNEL 细胞凋亡检测、流式细胞术和线粒体膜电位(mtΔΨ)测定,确定1,2-DCE 引起大脑皮质神经细胞凋亡的具体机制.结果：1,2-DCE 可引起小鼠脑水肿以及大脑皮质神经细胞凋亡率增加,引起Caspase-3、cleaved Caspase-3、细胞色素c 和Bax 的升高以及Bcl-2 的降低.进一步在星形胶质细胞中证明1,2-DCE 主要通过线粒体途径诱导大脑皮质神经细胞凋亡增加；主要表现为细胞胞浆中的Caspase-3、cleaved Caspase-3 和细胞色素c 的表达升高,以及线粒体中Bax 表达增加、细胞色素c和Bcl-2 表达降低；经1,2-DCE 处理后的神经细胞mtΔΨ降低但经BIPV5 阻断线粒体通路后mtΔΨ恢复正常,阻断线粒体通路后应用1,2-DCE 处理细胞不能降低mtΔΨ.miRNA芯片结合筛选出5 个miRNA(miR-182-5p、miR-183-5p、miR-96-5p、miR-193b-5p、miR-711)与1,2-DCE 的处理密切相关,但是在小鼠脑皮质和体外人源性星形胶质细胞中有一致性变化的只有miR-182-5p.进一步通过mRNA 微阵列芯片以及三个miRNA靶基因预测数据库寻找miR-182-5p 的靶基因,发现磷脂酶D1(PLD1)的功能与细胞的凋亡密切相关.1,2-DCE 暴露同时可导致小鼠大脑皮质miR-182-5p 升高,PLD1 降低.在体外功能实验中,过表达miR-182-5p 和敲减PLD1 均可降低mtΔΨ,增加星形胶质细胞的凋亡；但敲减miR-182-5p 可缓解由1,2-DCE 诱导的PLD1 下调和细胞凋亡的增加.最后,我们用双荧光素酶标记基因法证实PLD1 是miR-182-5p 的直接靶点.结论：1,2-DCE 暴露主要通过miR-182-5 抑制PLD1 介导的线粒体依赖性途径,诱导大脑皮质神经细胞凋亡,引起大脑皮质损伤.
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