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目的:系统地评价益气养阴法治疗老年性便秘的临床疗效及其安全性。观察术地通便方治疗老年功能性便秘的临床疗效及安全性。明确术地通便方对老年功能性便秘患者肠道菌群的影响。方法:本研究分三部分1.益气养阴法治疗老年性便秘的系统评价与meta分析。计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方医学数据库、维普数据库、PubMed、CochraneLibrary、EMbase等数据库,检索时间均从建库至2018年3月1日。并且手工检索《世界华人消化杂志》、《中国中西医结合消化杂志》、《中华中医药杂志》、《中医杂志》、《中国中西医结合杂志》等近两年的相关文献,对有关采用益气养阴法治疗老年性便秘的临床随机对照试验（RCT）进行筛选,按照Cochrane Handbook 5.1标准进行资料提取,文献质量的评价,运用RevMan 5.3软件对提取的数据进行meta分析。2.术地通便方治疗老年功能性便秘（气阴两虚证）临床疗效观察。采用开放、随机对照的设计方法。每组样本量30例,共60例。纳入病例来自门诊及住院老年功能性便秘患者,签署知情同意书。60例患者采用SAS软件由计算机产生随机排列表的方法进行随机化分组,随机分为治疗组和对照组,每组30例。治疗组患者口服术地通便方治疗,我院药剂室代煎,150ml*2袋,每日两次,每次一袋,早晚口服;对照组患者口服乳果糖,30ml/日,分2次服用,维持剂量30ml/日,分2次服用。两组于0周、1周、2周、3周取药,共4周;观察时点,疗效性指标:分别在治疗前、治疗1周、2周、3周、4周进行疗效评估的评测。安全性指标:分别在0周、4周各作一次,应在用药前1周内及停药后1周内检查,并应密切观察不良反应的出现,并做好记录。进行疗效评价,包括便秘症状综合疗效判定,中医证候疗效判定标准,便秘患者生存质量量表（PAC—QOL）。进行药物临床安全性评价。3.术地通便方对老年功能性便秘（气阴两虚证）患者肠道菌群的影响。采集治疗组共30例便秘患者干预前后的新鲜粪便及10例健康人群新鲜粪便。分析10例健康人群和10例便秘患者肠道菌群差异及30例便秘患者干预前后的肠道菌群差异。采用Illumina Hiseq 2500高通量测序平台,分析粪便样本菌群16srDNA基因高变区,与基因文库比对,对数据进行OTU聚类及物种注释,Alpha系统分析,Beta多样性分析,差异分析等。结果:1.系统评价与meta分析:共纳入44项研究,合计4173例老年便秘患者。纳入的研究质量普遍偏低。Meta分析结果显示:与导泻剂相比,益气养阴方能够降低老年便秘的复发率（RR=0.35;95%CI=[0.17,0.72]）,提高临床愈显率（RR=1.89;95%CI=[1.60,2.23]）;与促胃肠动力药相比,益气养阴方能够明显提高临床愈显率（RR=1.48;95%CI=[1.23,1.79]）;与综合西药相比,益气养阴方能够降低老年便秘的复发率（RR=0.16;95%CI=[0.09,0.30]）,但在临床愈显率方面二者疗效相当（RR=1.35;95%CI=[0.99,1.85]）;与中成药相比,在复发率（RR=0.42;95%CI=[0.07,2.37]）方面二者无明显差异,然而益气养阴方能够提高临床愈显率（RR=1.39;95%CI=[1.23,1.57]）。不良反应发生率方面,益气养阴方较其他药物发生率低。2.临床疗效观察。便秘症状评分方面:在下坠、不尽、胀感方面,治疗组优于对照组（P=0.022）。中医证侯积分改善方面,身疲乏力、口干咽燥方面、气短、纳呆少食治疗组优于对照组（P＜0.05）。在便秘患者生存质量量表（PAC—QOL）改善方面,满意度,治疗组和对照组无差别。量表总分、躯体不适、心理社会不适、担心焦虑方面,治疗组优于对照组（P＜0.05）。疗效评价:便秘症状综合疗效评定,治疗组,显效1 1例,有效13例,无效4例,总有效率85.7%。对照组显效10例,有效9例,无效10例,总有效率65.5%。治疗组便秘症状改善率优于对照组,两组比较没有显著差异（P＞0.05）。中医证候疗效评定标准,中药组,临床痊愈2例,显效14例,有效12例,无效0例,总有效率100%。对照组临床痊愈1例,显效8例,有效19例,无效1例,总有效率96.6%。中医证候疗效治疗组和对照组均有效,治疗组中医证候改善率优于对照组,两者组间没有显著差异（P＞0.05）。便秘患者生存质量量表（PAC—QOL）评定,便秘患者生存质量量表（PAC—QOL）评定治疗组,显效0例,有效11例,无效17例,总有效率39.3%。对照组显效0例,有效6例,无效23例,总有效率20.7%。两者普遍有效率低,两者组间没有显著差异（P＞0.05）。安全性评价:本研究基于客观评价,真实记录了研究过程中发生的不良事件。对照组有1例受试患者因腹胀明显而停药,治疗组未有因不良试验停药的患者。说明术地通便方较好的安全性。3.实验研究3.1健康人群与老年功能性便秘人群肠道菌群差异分析从实验可以看出,健康组、便秘组,两者主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacter）4 个门水平物种组成。同一组样本,在门、纲、目、科、属菌落丰度在健康组和便秘组之间有一定的差异性。Alpha多样性分析,可知测序量已经足够,增加测序量不能提供更多的新的OTU。物种组成丰富,均匀程度较高。样本足够多,当前样本量可以反映样品中绝大多数的微生物物种信息。健康组较便秘组物种丰度和均匀度更高。Beta多样性分析:距离矩阵热图、PCoA分析、PCA分析所示两组间有差异,但是差异不显著。差异分析,所示两组间有一定差异,所有差异物种均来自厚壁菌门。3.2术地通便方对老年功能性便秘前后肠道菌群变化的影响物种结构分析,样本中老年便秘患者肠道菌群主要以厚壁菌门（Firmicutes）,拟杆菌门（Bacteroidetes）,变形菌门（Proteobacteria）,放线菌门（Actinobacteria）四大菌门为主。在试验中发现“极长寿核心微生物组”中三个菌属双歧杆菌（Bifidobacterium）、阿克曼氏菌属（Akkermansia）、Christensenellaceae在治疗后均有变化。双歧杆菌（Bifidobacterium）呈现显著升高,具有显著统计学差异（P=0.00999）。本次实验大肠杆菌科中,大肠杆菌志贺菌（Escherichia-Shigella）、枸橼酸杆菌（Citrobacter）、阴沟肠杆菌（Enterobacter）、克雷伯氏菌（Klebsiella）,这些有害菌群在治疗后丰度均有下降趋势,虽未达到统计学差异。物种在门、纲、目、科、属菌落丰度相似,治疗前和治疗后之间菌落的丰度差异不大。由组间OTU韦恩图显示,治疗前与治疗后的菌群分布大致相同,两组差异较小。治疗后较治疗前减少了 10个OTU,除瘤胃菌（Ruminococcaceae）外,其他均为条件致病菌。应用中药治疗后较多的有害菌群消失,虽然未达到统计学差异,但能在一定程度上说明中药对有害微生物生长有一定的抑制作用。Alpha多样性分析,可知测序量已经足够,增加测序量不能提供更多的新的OTU。物种组成丰富,均匀程度较高。样本足够多,当前样本量可以反映样品中绝大多数的微生物物种信息。治疗前后物种丰度相似。Beta多样性分析:距离矩阵热图、PCoA分析、PCA分析所示两组间无显著差异。差异分析,用LEfSe分析,结果显示治疗前后双歧杆菌门、纲、目、科、属,五层物种丰度,均存在显著差异。说明中药能够明显改善双歧杆菌丰度。MetaStats分析,治疗前和治疗后两组,门、纲、目、科、属,组间无显著差异。结论1.术地通便方能够提高老年便秘患者的临床愈显率,降低复发率,具有良好的临床安全性,与西药对照组乳果糖相比,能较好的改善老年功能性便秘患者的临床症状与中医证候,但是鉴于纳入研究的病例数较少,尚需更多进行多中心双盲双模拟随机对照的高质量的临床研究予以验证。2.健康人群和老年便秘人群,在物种丰度方面存在一定差异。健康人群肠道有益菌丰度增加,老年功能性便秘便秘患者条件致病菌丰度增加。3.中药术地便通方干预后物种丰度无明显差异,说明肠道菌群趋于稳定,未出现较大的波动。肠道稳态对于宿主是有利的,中药没有出现影响肠道微生物稳态的副作用。中药术地便通方,可显著增加双歧杆菌丰度,并有升高阿克曼氏菌属（Akkermansia）、Christensenellaceae,有益菌群的趋势,同时有降低肠杆菌科菌群、真杆菌属（Eubacterium）,丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）,巨球形菌属（Megasphaera）Gastranaerophilales,拟杆菌属（Bacteroidales）丰度趋势。说明中药术地便通方可提高双歧杆菌有益菌丰度,从而达到调节肠道内环境的目的。是否能双向调节肠道菌群,需要进一步进行多中心、大样本研究。