【摘 要】
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近年来,银杏内酯B（Ginkgolides,GB）作为最强的血小板活化因子拮抗剂,在缺血性脑卒中治疗中疗效显著。本项目针对现有长效注射剂设计策略的不足以及GB水溶性低与体液环境中开环溶解度升高的问题,设计了一种S/O/W型固体脂质微球（Solid lipid microparticles,SLMs）长效注射剂构建方案。首先,对比反溶剂沉淀法与球磨法两种微米级GB-中链甘油三酯混悬液（GB-medi
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近年来,银杏内酯B（Ginkgolides,GB）作为最强的血小板活化因子拮抗剂,在缺血性脑卒中治疗中疗效显著。本项目针对现有长效注射剂设计策略的不足以及GB水溶性低与体液环境中开环溶解度升高的问题,设计了一种S/O/W型固体脂质微球（Solid lipid microparticles,SLMs）长效注射剂构建方案。首先,对比反溶剂沉淀法与球磨法两种微米级GB-中链甘油三酯混悬液（GB-medium chain triglyceride suspensions,GB-MCTS）制备方案对GB微晶粒径控制上的优劣。随后针对可能出现的微晶从油相MCT中的―逃逸‖问题,着重展开微晶在油相中的稳定化研究,通过向GB-MCTS添加固体脂质,熔融乳化方法制备GB-SLMs,调控剪切功率与处方组成以控制粒径范围。以GB释放性能为指标,进行工艺与处方筛选,并对优化后的GB-SLMs进行系列表征以及大鼠体内药动学研究。此外,针对微粒制剂肌注后被局部吞噬细胞非特异性摄取清除的问题,利用乳化过程与―后插入法‖对SLMs表面进行了聚乙二醇（Polyethylene glycol,PEG）与多糖类羟乙基淀粉（Hydroxyethyl starch,HES）亲水基团修饰,通过Raw264.7吞噬细胞实验以及大鼠体内药动学研究建立制剂表面修饰性质与巨噬细胞吞噬程度间的关系。结果表明,通过球磨法所制备的GB-MCTS粒径更均匀,平均粒径在1.2μm,体外释放与体内研究表明油相MCT可有效阻滞GB微晶向水相的扩散;根据最优工艺与处方所制备的GB-SLMs粒径D50为10μm左右,体外释放与体内研究表明SLMs体系可有效控制GB 2 h释放在10%以下,且表现出长效缓释作用;表面HES修饰的SLMs由于其低免疫原性以及致密亲水层的空间阻碍,比表面PEG修饰的SLMs更能有效降低吞噬细胞的摄取,其在大鼠体内表现出最高的AUC0-t(12413.43±1595.24 ng h·m L-1)以及长效缓释作用。本课题构建的S/O/W型GB-SLMs,使得GB释放受到基质包埋与微晶溶解的双重调控,亲水基团HES修饰有效降低吞噬细胞摄取,使得更多药物剂量入血,改善了制剂的生物利用度,建立了一种可有效降低给药频率、维持血药浓度稳定的GB长效注射剂体系。本课题的研究不仅为GB新剂型的研发提供技术理论基础,也为其他药物长效注射剂的研究提供新的思路。该论文有图35幅,表17个,参考文献84篇。
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