【摘 要】
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S-1903是传统中药延胡索活性成分左旋四氢巴马汀（l-THP）的结构类似物。S-1903主要通过激动多巴胺D1拮抗受体发挥镇痛作用;S-1903还具有拮抗多巴胺D2、D3受体和激动5-HT1A,发现其能有效治疗甲基苯丙胺类精神依赖和脑损伤。本课题以S-1903原料药为模型药物,对S-1903进行处方前研究、将S-1903制成缓释制剂并考察影响S-1903制剂稳定性的因素。第一部分:S-1903处
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S-1903是传统中药延胡索活性成分左旋四氢巴马汀（l-THP）的结构类似物。S-1903主要通过激动多巴胺D1拮抗受体发挥镇痛作用;S-1903还具有拮抗多巴胺D2、D3受体和激动5-HT1A,发现其能有效治疗甲基苯丙胺类精神依赖和脑损伤。本课题以S-1903原料药为模型药物,对S-1903进行处方前研究、将S-1903制成缓释制剂并考察影响S-1903制剂稳定性的因素。第一部分:S-1903处方前研究目的:为了能在短时间内制备安全、有效、稳定的制剂。方法:采用扫描电子显微镜观察药物的外观,X-射线粉末衍射测定判断药物的晶型;毛细管法和差示扫描量热法测熔点;根据2020版《中国药典》通则测定干燥失重、引湿性指导原则测定药物的引湿性、2020版《中国药典》0621旋光度测定法测定S-1903的旋光度;采用五台紫外分光光度计测定S-1903在甲醇、乙腈中紫外吸收系数;建立了高效液相分析方法;考察S-1903在不同溶剂中的溶解度和在不同p H中的溶解度,摇瓶法测定其表观油水分配系数;根据2020版《中国药典》稳定性试验指导原则来考察影响S-1903原料药稳定性的因素;以片剂为剂型,选择不同类别的辅料,如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂,选择粉末混合来考察原辅料相容性。结果:该药为淡黄色结晶性粉末;熔点为260℃左右、熔距为1.3℃;干燥失重率为0.17%;在不同湿度环境下吸湿率均大于0.2%且小于2%,表明S-1903略有引湿性,S-1903为左旋体,旋光度为-2.675。在甲醇和乙腈的百分吸收系数分别为159、156,根据其在不同溶剂中的溶解度、不同p H的溶解度和表观油水分配系数可知S-1903的溶解度没有p H依赖性且水溶性较脂溶性好;影响因素试验表明S-1903在高湿条件下稳定,在高温、光照条件下不稳定;原辅料相容性结果表明所选的填充剂与原料药均相容、粘合剂中羟丙基纤维素相容、崩解剂中羧甲基淀粉钠相容,润滑剂中硬脂酸镁相容。结论:该化合物脂溶性和水溶性适中,具有较好生物膜渗透性,对于口服给药的生物利用度是可取的,S-1903在高温、光照的条件下,在制剂的过程中要避免这些因素。第二部分:制剂成型性研究目的:为了研制出稳定性好、具有缓释效果的S-1903缓释片,并探索S-1903缓释片的溶出规律。方法:采用紫外分光光度计法测定S-1903的体外释放度,考察亲水凝胶骨架材料HPMC、水不溶性材料EC和溶蚀性骨架材料硬脂酸三种不同骨架材料对S-1903释放的影响,从而探索S-1903缓释片的释放规律。结论:发现硬脂酸和一定量的HPMC混合可以在一定程度上调节S-1903药物的释放。第三部分:制剂的影响因素试验目的:为了考察影响制剂稳定性的因素,确定制剂处方包装条件,以及考察制剂处方合理性和生产工艺。方法:将制剂分别放在高温（60℃）、高湿（25℃,相对湿度为90%±5%）、强光照射（4500lx±500lx）,分别放置10天,于5、10天取样,考察性状、有关物质、体外释放度的变化。结论:制剂在高温、光照、高湿等条件下均不稳定,释放度在高温、光照、高湿条件下随时间的延长,释放减慢。
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