【摘 要】
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目的:研究Sphingosine-1-phosphate（S1P）及其受体（Sphingosine-1-phosphate receptors,S1PRs）在心力衰竭心肌纤维化的作用及其机制。方法:将成纤维细胞系分为4组:Con组、DMSO组、转化生长因子-β（TGF-β）组和TGF-β+S1P组。给予细胞相应的干预后,通过Western blot检测纤维化标志物的表达变化情况;通过CCK-8和E
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目的:研究Sphingosine-1-phosphate（S1P）及其受体（Sphingosine-1-phosphate receptors,S1PRs）在心力衰竭心肌纤维化的作用及其机制。方法:将成纤维细胞系分为4组:Con组、DMSO组、转化生长因子-β（TGF-β）组和TGF-β+S1P组。给予细胞相应的干预后,通过Western blot检测纤维化标志物的表达变化情况;通过CCK-8和Ed U实验检测细胞增殖变化情况。此外,分别添加三种S1PRs抑制剂干预细胞,筛选S1P通过哪一型受体发挥抗纤维化作用,并用上述方法检测各组纤维化标志物的表达变化情况和细胞增殖变化情况。将10~12周龄的雄性wildtype小鼠、S1PR1基因敲除杂合子小鼠（S1PR1+/-）和S1PR3基因敲除纯合子小鼠（S1PR3-/-）分为4组:sham组、sham+THI（THI为S1P裂解酶抑制剂）组、胸主动脉缩窄术（TAC）组和TAC+THI组。给予小鼠相应的干预后,通过酶联免疫吸附试验检测小鼠血浆和心脏组织中的S1P水平;通过心脏超声检测小鼠心功能;测量心脏重量与胫骨长度;通过天狼星红染色和DHE染色观察心脏组织中心肌纤维化程度以及ROS水平;通过Western blot和q PCR检测心脏组织中纤维化标志物、心衰标志物和磷酸化Smad2/3的表达变化情况。结果:细胞实验结果表明,与TGF-β组相比,S1P显著下调纤维化标志物的蛋白表达水平和抑制细胞增殖。给予三种S1PRs抑制剂后,对比TGF-β+S1P组,S1P的抗纤维化和抗细胞增殖作用可被S1PR1抑制剂和S1PR3抑制剂逆转,但不能被S1PR2抑制剂逆转。动物实验结果表明,对比非THI干预组,THI显著升高小鼠血浆和心脏组织中的S1P水平。在wildtype小鼠中,对比TAC组,THI明显改善TAC诱导的小鼠心功能不全、抑制心肌纤维化、减少心脏组织中ROS的生成和下调TGFβ1、磷酸化Smad2/3的蛋白表达水平。但在S1PR1+/-和S1PR3-/-小鼠中,TAC组和TAC+THI组小鼠的心功能、心肌纤维化程度、心脏组织中ROS的水平和TGFβ1、磷酸化Smad2/3的蛋白表达水平之间并没有明显的差异。结论:S1P通过S1PR1和S1PR3抑制心力衰竭心肌纤维化,且可能通过减少心脏组织中ROS的生成和抑制TGF-β/Smad2/3信号通路的激活发挥该作用。
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