血液指标预测肝癌术后复发以及免疫联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的疗效

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目的:肝癌(本文肝癌特指肝细胞癌)仍是全球恶性肿瘤治疗的一大难题。诊断时的高不可切除率以及术后高复发率是目前肝癌治疗所面临的两个巨大挑战。本研究的目的是利用血液指标去预测可切除肝癌术后复发以及不可切除肝癌患者免疫联合仑伐替尼治疗的疗效。方法:首先,我们回顾性收集了370名首次接受手术切除的乙肝相关肝癌患者数据,通过构建了一个新的血液指标标签(BIS)并且系统地分析了它对术后复发的预测效能。之后我们通过多因素COX回归分析构建一个基于血液指标的列线图用于预测可切除乙肝相关肝癌术后复发。此外,我们前瞻性收集了23名患有不可切除的肝癌并且接受PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的患者数据,通过流式细胞分析患者治疗前以及治疗过程外周血淋巴细胞亚群数量,比较不同治疗反应的患者中各种外周血淋巴细胞亚群基线以及变化差异。结果:1.我们首先构建了一个基于转氨酶与血小板比率指数(APRI)和全身炎症反应指数(SIRI)的BIS。然后,通过多因素COX回归分析,我们证实了BIS、Ki67、肿瘤大小、肿瘤数量和微血管癌栓(MVI)是术后复发的独立危险因素。其中,BIS的ROC曲线下面积(AUC)最大,展现最佳预测效能。我们用R软件可视化多因素分析结果并构建了可预测术后复发的列线图。这个模型在预测乙肝相关肝癌术后复发具有较佳的可靠性和临床获益,其预测术后0.5、1、2年复发的AUC分别达到0.778、0.752和0.706,同时校准曲线展现了其在预测0.5、1、2年复发具有较好的准确性。随后我们通过X-tile软件选择最佳cutoff值对患者进行了高低风险分层。分层后高风险组的无复发生存和总体生存明显较低风险组差。决策曲线分析证实列线图用于预测术后复发相较于肿瘤大小还有MVI临床净获益度更高。我们进行患者风险分层后,高风险患者展现出可以从辅助肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗中获益趋势,而低风险患者则没有生存获益。2.我们发现了外周血辅助T细胞数量较多得进展期肝癌患者与接受仑伐替尼联合免疫治疗后的客观反应相关。此外,非客观反应组患者治疗6周后外周血辅助T细胞明显下降(p=0.021)。相比之下,客观反应组患者的辅助T细胞水平没有明显变化(p=0.917),但他们的NK细胞计数有所增加(p=0.028)。基线辅助T细胞用于预测反应的的ROC曲线的AUC达到0.865,显示较好的预测反应效能。结论:我们构建了一个相对准确的基于外周血液指标的模型用于预测乙肝相关肝癌根治性切除术后复发。这个模型可以指导外科医生筛选可以从辅助TACE获益的高危患者。此外,我们发现了外周血辅助T细胞基数水平高的进展期肝癌患者与更高的仑伐替尼联合免疫治疗的客观反应相关。
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