研究背景大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid,BP）是一种自身免疫性表皮下疱病（autoimmune blistering diseases,AIBD）,好发于老年人,临床特征为张力性大疱,患者感明显瘙痒,多数不伴黏膜损害。BP主要靶抗原为BP180、BP230,应用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）可以检测到抗 BP180、抗 BP230抗体。BP的诊断需要结合临床表现、皮肤组织病理、免疫荧光及ELISA检查。BP皮肤组织病理典型表现为表皮下水疱,真皮浅层、疱液内炎细胞浸润（主要为嗜酸性粒细胞,少量为中性粒细胞）。部分BP患者外周血嗜酸性粒细胞（eosinophilic granulocyte,EOS）、血清总IgE水平升高。BP的传统系统治疗药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、非特异性抗炎药物（四环素类药物及氨苯砜等）及静脉注射人免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin,IVIG）等,作用机制包括非特异性抑制炎症反应及自身抗体生成等,大部分患者治疗后病情可控制,但部分患者对传统治疗方案不敏感/不耐受,并且老年BP患者长期应用糖皮质激素不良反应发生率升高[1]。已有多项研究发现IgE抗体在BP发病中起到一定作用[2-7],奥马珠单抗（Omalizumab,OMZ）为一种重组人源化抗IgE的单克隆IgG抗体,可以与血液中游离的IgE结合,降低游离IgE水平,抑制IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞表面的高亲和力IgE受体FcεRI结合,同时使效应细胞表面的FcεRI表达下调,导致肥大细胞等效应细胞反应性下降、释放炎症因子减少,阻断炎症级联反应,已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准用于慢性荨麻疹、哮喘等IgE介导的疾病中。国外已有学者尝试应用奥马珠单抗治疗对传统治疗方案不敏感/不耐受的BP患者,取得良好治疗效果,并有助于糖皮质激素减量,且安全性良好,但目前国内外奥马珠单抗治疗BP的有效性、安全性报道及分析较少。研究目的回顾性分析应用奥马珠单抗治疗大疱性类天疱疮的病例,并查阅相关文献,评估奥马珠单抗治疗BP的有效性和安全性,为对传统治疗方案不敏感/不耐受的BP患者提供新的治疗选择。研究方法收集2021年3月至2021年10月山东大学齐鲁医院皮肤科收治的7例应用奥马珠单抗治疗大疱性类天疱疮患者的临床资料（所有患者均符合BP临床表现,经皮肤组织病理、免疫荧光及ELISA确诊为BP,经过充分沟通后签署知情同意书）;并通过万方数据库、中国知网、Pubmed数据库、百度学术检索奥马珠单抗治疗BP的相关文献进行分析。临床资料包括患者性别、年龄、基础疾病、病程、疾病严重程度、疾病控制时间、治疗前血清总IgE水平及外周血嗜酸性粒细胞计数/比率、治疗前及启动奥马珠单抗治疗时联合的其他系统治疗方式、系统应用糖皮质激素剂量及减量时间、奥马珠单抗应用方法、治疗效果及不良反应等。用IBM SPSS Statistics 26.0及Graphad Prism 8.0软件对数据进行统计学分析及作图。P＜0.05认为差异具有统计学意义。研究结果一、系列病例报道山东大学齐鲁医院皮肤科收治的7例应用奥马珠单抗治疗BP患者的临床资料如下:病例1:80岁男性,2型糖尿病、低蛋白血症病史,因“全身皮肤反复红斑、水疱伴剧烈瘙痒13个月”入院,黏膜未受累。曾系统应用糖皮质激素（最大剂量为甲泼尼龙80mg/d）、盐酸米诺环素、烟酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤治疗,疾病未完全缓解,1个月前全身皮肤水疱增多,疾病加重（泼尼松10mg/d联合甲氨蝶呤7.5mg/周）。入院BPDAI 95分（重度）,实验室检查:抗BP180抗体＞200IU/ml、抗BP230抗体177.0 IU/ml;血常规示EOS计数0.92×109/L;血清总IgE 177IU/ml。入院后先后应用糖皮质激素（甲泼尼龙40mg/d×7d、地塞米松10mg/d×5d）、盐酸米诺环素（100mg/d×3d）、烟酰胺（750mg/d×3d）、IVIG（25g/d×5d）、吗替麦考酚酯（1.0g/d×12d）治疗 12天,每日仍有较多新发水疱,瘙痒无缓解,复查EOS 12.46×109/L,在应用糖皮质激素治疗（地塞米松10mg/d×2d、甲泼尼龙60mg/d×16d）基础上,加用奥马珠单抗（300mg皮下注射1次,2周后相同剂量第2次注射）治疗18天后无新发水疱,瘙痒减轻,原糜烂面开始愈合,病情控制,甲泼尼龙减量至48mg/d。住院治疗35天出院（出院时甲泼尼龙剂量为40mg/d）。出院后继续应用奥马珠单抗治疗5次（每4周皮下注射300mg）,糖皮质激素逐渐减量,疾病达到部分缓解。停用奥马珠单抗2个月后（泼尼松剂量10mg/d时）,疾病复发。病例2:74岁男性,低蛋白血症、肝功能异常病史,因“全身皮肤反复红斑、水疱伴瘙痒5个月”入院,黏膜未受累。入院时BPDAI 64分（重度）。实验室检查:抗BP180抗体＞200IU/ml、抗BP230抗体阳性;血常规示EOS计数0.22×109/L,血清总IgE 2890IU/ml。入院后静脉应用甲泼尼龙40mg/d、IVIG（30g/d×5d）治疗11天,病情无法控制,复查EOS计数1.93× 109/L、血清总IgE 14700IU/ml,在静脉应用甲泼尼龙40mg/d基础上,加用奥马珠单抗300mg皮下注射1次,皮损改善不明显,瘙痒无明显减轻,疾病不能控制。病例3:53岁男性,低蛋白血症、肝功能异常病史。因“双上肢皮肤红斑伴瘙痒2个月,水疱、大疱并泛发全身20余天”入院,黏膜未受累。入院时BPDAI 58分（重度）,实验室检查:抗BP180抗体＞200IU/ml、抗BP230抗体阴性;血常规示EOS计数0.85×109/L;血清总IgE 553.0IU/ml。入院后静脉应用甲泼尼龙（40mg/d×2d、80mg/d×9d）联合IVIG（25g/d×5d）治疗11天,病情控制不佳,出现肝功能异常（谷丙转氨酶71U/L）。入院第12天时,复查血清总IgE水平1580.0IU/ml,在甲泼尼龙40mg/d联合泼尼松25mg/d基础上,加用奥马珠单抗300mg皮下注射1次。新发水疱逐渐减少,住院治疗16天出院。出院后继续规律应用奥马珠单抗治疗5次（每4周皮下注射300mg）。出院后2个月内水疱数目减少,糖皮质激素逐渐减量,病情稳定,原有皮损无明显消退。出院2个月后仍反复出现较多新发水疱,疾病不能控制。病例4:80岁女性,脑梗死、高血压病病史,因“躯干、四肢皮肤红斑、水疱伴瘙痒40余天”入院,黏膜未受累。入院前曾应用泼尼松15mg/d、盐酸米诺环素200mg/d、烟酰胺750mg/d治疗1个月,效果不佳。入院时评估BPDAI 75分（重度）,实验室检查:抗 BP180 抗体 171.6IU/ml、抗 BP230 抗体 68.5 IU/ml;血常规示 EOS 1.37×109/L;血清总IgE 219.0IU/ml。入院后应用糖皮质激素（泼尼松20mg/d ×1d、地塞米松5mg/d×1d、地塞米松10mg/d）、烟酰胺750mg/d等药物治疗3天,疾病无法控制,加用奥马珠单抗治疗1次（皮下注射300mg）,5天后疾病控制。住院治疗9天出院（出院时泼尼松剂量为50mg/d）。患者出院后病情稳定,糖皮质激素逐渐减量,随访3个月,疾病达到部分缓解,泼尼松减量至20mg/d。病例5:26岁女性,肥胖,因“全身皮肤红斑、水疱伴瘙痒2年”入院,黏膜未受累。患者2年前曾应用甲泼尼龙（最大剂量40mg/d）、盐酸米诺环素100mg/d、IVIG（25g/d×5d）、烟酰胺750mg/d及环孢素300mg/d治疗有效。2个月前停用甲泼尼龙,1个月前皮损复发。入院时BPDAI47分（轻度）,实验室检查:抗BP180抗体阳性,抗BP230抗体阴性;血常规示EOS 0.02×109/L;血清总IgE 17.1IU/ml。入院后静脉应用甲泼尼龙40mg/d治疗5天,腰部皮肤仍反复出现较多水疱,加用奥马珠单抗治疗（300mg皮下注射1次）2天后,疾病控制,出院（出院时甲泼尼龙剂量为40mg/d）。患者出院后继续规律应用奥马珠单抗（每4周皮下注射300mg）治疗3次,糖皮质激素逐渐减量。已随访9个月,疾病达到完全缓解,应用甲泼尼龙4mg/d维持治疗。病例6:82岁女性,脑梗死、低蛋白血症、低钾血症病史,因“全身皮肤红斑伴瘙痒6周,躯干、四肢皮肤水疱、大疱1周”入院,黏膜未受累。入院时BPDAI 56分（中度）。实验室检查:抗BP180抗体＞200IU/ml、抗BP230抗体146.6IU/ml;血常规示EOS 0.23×10^9/L;血清总IgE 1410IU/ml。静脉应用甲泼尼龙40mg/d治疗2天,仍有较多新发水疱出现,瘙痒无减轻,加用奥马珠单抗治疗（300mg皮下注射1次）5天后疾病控制出院。患者出院后继续静脉应用甲泼尼龙40mg/d治疗1周,自行停用糖皮质激素。已随访8个月,疾病达到完全缓解。病例7:65岁女性,高血压病病史。因“全身皮肤红斑伴瘙痒1年,躯干、四肢皮肤水疱1个月”入院,咽部黏膜分布糜烂面。入院时评估BPDAI 42分（中度）。实验室检查:抗BP180抗体＞200IU/ml、抗BP230抗体阴性;血常规示EOS 0.05×109/L;血清总IgE 264IU/ml。入院后应用甲泼尼龙40mg/d、烟酰胺900mg/d、盐酸米诺环素（100mg/d×4d）治疗6天,仍有较多新发水疱出现,咽部糜烂面分泌物培养结果为皮特不动杆菌,加用皮下注射奥马珠单抗300mg 1次,3天后病情控制出院（出院时泼尼松剂量为40mg/d）。患者出院后不规律应用奥马珠单抗1次（300mg皮下注射）。已随访6个月,泼尼松减量至15mg/d,咽部糜烂面已愈合,疾病达到部分缓解。二、文献复习通过数据库检索纳入2019年至2022年2月间国内外报道的11篇文献、27例应用奥马珠单抗治疗的BP患者,结合山东大学齐鲁医院皮肤科7例BP患者纳入分析,共计34例。1.性别与年龄:男性15例,女性19例,男女比例为1:1.27。中位年龄74.0（64.5,80.3）岁。2.病程:34例患者中,有病程记载者19例,中位病程为6.0（2.0,13.0）个月。3.基础疾病:合并基础疾病的18例患者中,合并一种基础疾病者4例（22.2%）,合并一种以上基础疾病患者为14例（77.8%）。高血压病者、骨质疏松症/骨折、2型糖尿病、脑梗死或其他神经系统疾病等疾病多发。4.疾病严重程度:根据BSA/BPDAI评估疾病严重程度。轻度患者1例（2.9%）,中度患者13例（38.2%）,重度患者15例（44.1%）,其余5例患者疾病严重程度不详（14.8%）。5.奥马珠单抗治疗前系统治疗方式:34例患者在启动奥马珠单抗治疗前的平均系统治疗方式为2.21种。6.奥马珠单抗治疗前系统应用糖皮质激素剂量:24例患者（年龄均≥40岁）有糖皮质激素具体应用剂量记载（按泼尼松剂量）,平均剂量为55.2mg/d,最大剂量为100mg/d,最小剂量为5mg/d,标准差为25.7mg/d。7.奥马珠单抗治疗前实验室检查:7.1抗BP180、抗BP230抗体水平:34例患者中,有抗BP180抗体结果记载者30例,其中阳性者28例（93.3%）;有抗BP230抗体结果记载者25例,其中阳性者15例（60.0%）。两者均为阳性者13例。7.2血清总IgE水平:32例患者有血清总IgE数值记载,其中高于正常值者31例（96.9%）,中位数值为 1151（346.5,2440.5）IU/ml。7.3外周血EOS计数/比率:33例患者有外周血EOS计数/比率记载,其中高于正常值22例（66.7%）,处于正常范围内11例（33.3%）。8.奥马珠单抗应用方法:8.1奥马珠单抗应用剂量及间隔:4例患者（11.8%）未规律应用奥马珠单抗治疗（次数＜2次或间断应用）。30例患者（88.2%）规律应用奥马珠单抗治疗:25例患者应用剂量为300mg/次,其中18例每4周皮下注射1次;4例患者应用剂量为375mg/次,其中3例每2周皮下注射1次,1例每4周注射1次。8.2奥马珠单抗治疗时间:记载奥马珠单抗治疗时间者21例,其中16例规律应用奥马珠单抗治疗:3例（18.8%）应用时间≤3个月;9例（56.3%）应用时间≤12个月;4例（24.9%）应用时间＞12个月。9.治疗效果:9.1转归:34例患者中,25例达到不同程度的缓解（73.5%）,包括完全缓解18例（52.9%）、部分缓解7例（20.6%）。5例患者停药后复发（14.7%）,中位复发时间为12（8,16）周。4例患者（11.8%）病情不能控制。9.2奥马珠单抗治疗后系统糖皮质激素应用情况:启动奥马珠单抗治疗时,缓解组25例患者中21例曾系统应用糖皮质激素。治疗后,11例（52.4%）停用系统糖皮质激素,达到完全缓解者10例（其中4例患者单用奥马珠单抗维持治疗）,达到部分缓解者1例;7例患者（33.3%）实现糖皮质激素减量,其中达到完全缓解者3例,达到部分缓解者4例。奥马珠单抗治疗后糖皮质激素首次减量中位时间为8.0（4.0,20.0）天,中位减量剂量为15（7.5,33.5）mg/d。9.3疾病控制时间:34例患者中,有疾病控制时间记载者12例,其中7例患者（58.3%）≤7天,3例患者（25.0%）≤14天,2例患者（16.7%）≤28天;疾病控制中位时间为6（4,14）天。10.不良反应:34例患者中,1例患者（3.0%）出现疑似注射部位不良反应,其余患者均未出现奥马珠单抗相关不良反应。11.性别、年龄与疗效相关性:缓解组男性10例,女性15例;复发/不能控制组男性5例,女性4例。应用Fisher’s精确检验,缓解组与复发/不能控制组间性别差异无统计学意义（P=0.462）。完全缓解组中位年龄76.0（66.0,81.3）岁;部分缓解组中位年龄80.0（67.0,86.0）岁,复发组中位年龄70.0（59.0,78.0）岁;不能控制组中位年龄65.5（54.0,74.0）。应用单因素方差分析（ANOVA）,四亚组间年龄差异无显著统计学意义（P=0.558）。12.疾病严重程度与疗效相关性:1例轻度患者病情完全缓解（100.0%）;13例中度患者中缓解11例（84.6%）,复发/不能控制2例（15.4%）;15例重度患者中缓解9例（60.0%）,复发/不能控制6例（40.0%）。应用Fisher’s确切概率法,疾病严重程度与疗效无显著相关性（P=0.129）。13.血清总IgE水平与疗效相关性:完全缓解组、部分缓解组、复发组、不能控制组患者血清总 IgE 中位值分别为 636.0（365.0,1766.0）IU/ml、864.0（252.8,2212.8）IU/ml、1074.0（199.5,7425.5）IU/ml、3906.0（1791.0,12372.0）IU/ml。应用 Kruskal-Wallis检验,四组间血清总IgE水平差异无显著统计学差异（P=0.469）。14.外周血EOS与疗效相关性:22例EOS升高患者中,奥马珠单抗治疗后病情缓解13例（59.1%）,复发/不能控制9例（40.9%）;11例EOS正常患者中病情缓解11例（100.0%）。应用Fisher’s确切概率法,外周血EOS与疗效存在相关性（P=0.013）。15.奥马珠单抗治疗时间与疗效相关性:8例患者治疗时间≤3个月,其中6例（75.0%）缓解,2例（25.0%）复发/不能控制;13例患者治疗时间＞3个月,其中8例（61.5%）缓解,5例（38.5%）复发/不能控制。应用Fisher’s确切概率法,两组间差异无显著统计学意义（P=0.443）。16.规律治疗与疗效相关性:30例规律治疗患者中,达到病情缓解者22例（73.3%）,复发/不能控制者8例（26.7%）。4例不规律治疗患者中,达到病情缓解者3例（75.0%）,复发/不能控制者1例（25.0%）。应用Fisher’s确切概率法,两组间差异无显著统计学意义（P=0.719）。结论1.奥马珠单抗单药或联合其他系统治疗方式治疗大疱性类天疱疮缓解率为73.5%,复发率为14.7%,病情不能控制率11.8%。不良反应发生率为3.0%2.轻、中度患者应用奥马珠单抗治疗后缓解率优于重度患者3.对传统系统治疗方案不敏感/不耐受的BP患者,奥马珠单抗能够快速控制病情,且有助于糖皮质激素减量,安全性良好