比卡鲁胺是由英国阿斯利康为原研企业生产的一个较新的非甾体类抗雄激素药物,其具有耐受性良好、口服服用效果明显,特异性强而且不良反应少等特征,临床上主要用于晚期前列腺癌的联合治疗。公司的比卡鲁胺原料药主要是销往日本市场,客户要求产品中乙酸乙酯残留小于等于700ppm。为了更好的满足客户需求,同时降低企业自身的生产安全事故概率,本文对比卡鲁胺硫醚中间体氧化反应风险评估和结晶工艺进行了研究。比卡鲁胺硫醚中间体氧化反应风险评估,参考国家应急管理部(原国家安监总局)于2017年正式发布的《关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见》文件。本文从物料的稳定性,风险的严重度、可能性、风险矩阵及工艺危险等级等5个方面进行综合评定。测试的设备主要包括反应量热仪(RCle)、差示扫描量热仪(DSC)和绝热量热仪(Phi-tec)。本文通过测试丙酮和双氧水的混合过程,氧化反应在含有催化剂、无催化剂等反应条件下产生的反应热和温升变化。丙酮和双氧水混合过程的绝热温升为23.49℃,单位放热量为1.14kJ/kg,反应严重度等级为1级,反应会形成三过氧化丙酮(TATP)。钨酸钠作为催化剂的目标反应,绝热温升为29.02℃,单位放热量为1.46kJ/kg,反应严重度等级为1级,工艺危险等级为2级,即热力学参数的关系为Tp(5℃)X正庚烷/乙酸乙酯(体积比4:1)>X正庚烷/乙酸乙酯(体积比9:1)>X甲醇>X乙醇。采用van’t Hoff方程求得比卡鲁胺分别在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂体系中溶解焓及溶解熵值,所测数据的回归性较好。计算结果表面,其溶解焓介于10.93到44.32 kJ·mol-1,为吸热过程。通过考察晶种、真空度以及溶液搅拌速率等条件对比卡鲁胺颗粒分布、溶剂残留等质量影响,确定了最优的结晶方案。结晶方式如下:采用常压蒸发结晶,搅拌速率为200rpm,添加晶种的量为0.2%。实验室重现三组结论如下:M.S.值分别为74.5lμm、74.12μm以及74.23μm;C.V.分别为61.23,60.58以及61.23;溶剂残留分别为412ppm、388ppm以及390ppm。经过一批50kg的中试生产,车间中试生产50kg,最终产品44.45kg,收率88.9%,乙酸乙酯残留365ppm,纯度99.3%,产品符合客户质量标准。