【摘 要】
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心肌梗死（Myocardial infarction,MI）是指由各种因素引起的冠状动脉堵塞导致心肌组织因缺血缺氧而坏死。经过长时间的发展,缺血区域的心肌组织转化为纤维瘢痕组织,最终引发心力衰竭。促进心肌梗死边缘区血管新生可以通过减小心肌纤维化的面积改善心脏功能。1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate,S1P）是一种具有生物活性的脂质,通过结合并激活其受体S1PR1（S1P
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81770490）； 湖南省自然科学基金（2020JJ4535）；
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心肌梗死（Myocardial infarction,MI）是指由各种因素引起的冠状动脉堵塞导致心肌组织因缺血缺氧而坏死。经过长时间的发展,缺血区域的心肌组织转化为纤维瘢痕组织,最终引发心力衰竭。促进心肌梗死边缘区血管新生可以通过减小心肌纤维化的面积改善心脏功能。1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate,S1P）是一种具有生物活性的脂质,通过结合并激活其受体S1PR1（S1P Receptor 1,S1PR1）促进血管新生,但S1P/S1PR1对心肌梗死的影响及其作用机制仍不明确。腺病毒基因Bcl-2同源蛋白（B-cell leukemia/lymphoma2/adenovirus E1B interacting protein 3-like,BNIP3L）是一种线粒体外膜蛋白,通过介导线粒体自噬减轻组织的缺血性损伤。本研究证明S1P/S1PR1通过促进BNIP3L介导的线粒体自噬降低内皮细胞中活性氧簇（Reactive oxygen species,ROS）的水平,进而促进心肌梗死边缘区血管新生,改善心脏功能。第一部分S1PR1激动剂对心肌梗死大鼠的影响目的:建立大鼠心肌梗死模型,观察S1PR1激动剂对心肌梗死大鼠的影响。方法:将SD大鼠随机分为Sham组、MI组和MI+SEW2871组,使用S1PR1激动剂SEW2871处理MI+SEW2871组大鼠4周。通过超声心动图检测大鼠心脏功能;免疫组织化学染色检测S1PR1的表达;大鼠心脏取材,拍照观察各组大鼠心脏的整体情况;通过TTC染色、Masson染色和HE染色观察心肌梗死的面积和纤维化程度;分别使用免疫组织化学染色和免疫组织荧光染色的方法检测心肌梗死边缘区VEGF、CD31和BNIP3L的表达情况。结果:超声心动图检测显示S1PR1激动剂改善大鼠心肌梗死后的心脏功能;免疫组织化学结果显示S1PR1激动剂促进大鼠心肌梗死边缘区S1PR1的表达;大鼠心脏整体图显示:Sham组心脏无明显异常,MI组心脏心肌梗死区的室壁向外膨出形成室壁瘤,MI+SEW2871组心脏心肌梗死区的室壁未见明显向外膨出;TTC染色、Masson染色和HE染色结果表明S1PR1激动剂减小心肌梗死面积和心肌纤维化面积;免疫组织化学和免疫荧光结果显示S1PR1激动剂促进大鼠心肌梗死边缘区的组织中VEGF、CD31和BNIP3L的表达,且CD31和BNIP3L共定位。小结:在大鼠心肌梗死模型中,S1PR1激动剂上调BNIP3L的表达水平,促进心肌梗死边缘区血管新生,减小心肌纤维化面积,改善心脏功能。第二部分S1P/S1PR1通过上调BNIP3L介导的线粒体自噬促进HUVECs迁移和管形成目的:探究S1P/S1PR1对缺氧环境下HUVECs迁移和管形成的影响及其机制。方法:将HUVECs分为Control组和Hypoxia组,通过基质胶实验观察低氧处理对HUVECs管形成的影响;通过透射电镜观察低氧处理后HUVECs的线粒体自噬情况;通过Western blot检测BNIP3L、自噬底物P62和自噬相关蛋白LC3的含量。使用S1P和S1PR1激动剂SEW2871处理低氧环境下的HUVECs,将HUVECs分为Control组、Hypoxia组、Hypoxia+S1P组、Hypoxia+SEW2871组和Hypoxia+S1P+SEW2871组,通过Western blot检测BNIP3L、P62和LC3的表达情况。将HUVECs分为Control组、Hypoxia组、Hypoxia+S1P组、Hypoxia+S1P+SEW2871组和Hypoxia+S1P+SEW2871+氯喹（Chloroquine,CQ）组,观察用CQ阻断线粒体自噬对HUVECs的ROS水平、细胞迁移和管形成的影响。结果:低氧促进HUVECs管形成及BNIP3L介导的线粒体自噬;在低氧环境下,S1P/S1PR1促进HUVECs中BNIP3L和自噬相关蛋白的表达;S1P/S1PR1促进低氧诱导的HUVECs迁移和管形成;在缺氧环境中,S1P/S1PR1降低HUVECs的ROS水平,使用CQ阻断线粒体自噬可以抑制S1P/S1PR1降低HUVECs中ROS水平的作用。小结:低氧激活BNIP3L介导的线粒体自噬并诱导HUVECs管形成。此外,在低氧环境下,S1P/S1PR1通过上调BNIP3L介导的线粒体自噬降低HUVECs的ROS水平,进而促进HUVECs迁移和管形成。结论1.S1PR1激动剂通过促进心肌梗死边缘区的血管新生改善心脏功能。2.在低氧环境下,S1P/S1PR1通过上调BNIP3L介导的线粒体自噬降低ROS水平,进而促进HUVECs迁移和管形成。
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