面向泛癌组学数据的因果基因调控网络构建

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泛癌计划旨在从跨越癌症类型的视野研究癌症细胞起源模式、致癌过程及信号通路,推动癌症的预防和治疗。构建泛癌相关基因调控网络有助于分析泛癌调控关系上的共性,更好地理解癌症的发生发展机制,对癌症的早期诊断、药物开发和临床治疗具有重要的科学意义。本文面向泛癌相关的基因和转录组学数据研究了变量间因果关系的推断方法,完成了泛癌相关因果基因调控网络的构建。主要工作如下:(1)泛癌相关数据具有高维大样本的特性,导致目前的因果推断方法存在时间复杂度高及准确性低的问题,本文提出了基于随机复杂度的因果网络推断算法,在从局部出发推断全局因果网络的策略下,筛选目标节点的候选邻接节点集,利用随机复杂度进行条件独立测试及因果方向推断,减少因果网络学习所需的条件独立测试次数及错误率。在Alarm及Andes网络数据上的对比实验验证了该算法能有效降低算法运行时间,提高因果网络推断的准确性。(2)泛癌相关数据是特征维度高的序列数据,现有方法未考虑结构学习与方向推断结合进行因果发现的统一性,本文提出了基于因果图联合熵的因果发现算法,结合联合熵函数与加性噪声模型建立了因果图联合熵优化模型,迭代进行最佳结构搜索与噪声熵估计,推断具有最优网络拓扑的因果图,实现统一框架下的因果关系发现。在不同维度的Alarm、Hailfinder、Pathfinder网络数据上进行了对比实验,结果表明该算法能有效提升因果关系发现的精度与召回率,尤其在高维网络数据上具有良好的性能。(3)针对从TGCA数据库中获取的乳腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌等7种癌症的mRNA、miRNA测序数据,进行了差异表达分析、统计筛选、共表达分析、因果调控关系推断,构建了相关的TF-miRNA-mRNA调控网络,发掘了不同癌症的共有调控关系并验证了其生物学意义,对各算法构建基因调控网络的性能进行了对比分析,结果表明本文算法能有效删除大量的冗余调控关系,区分基因间的直接调控与间接调控,并能识别出TF与miRNA间的反馈调节模式。
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