【摘 要】
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目的:缺血性脑卒中（ischemic stroke,IS）是世界上发病率最高的疾病,也是导致患者残疾和死亡的主要原因。然而,目前所采用的单一疗法不能满足IS的治疗需要,迫切需要探索可能的联合治疗用药方案。目前已有研究表明异氟醚（isoflurane,ISO）和轴突导向因子-1（Netrin-1,NT-1）均能促进血管生成并发挥神经保护作用,但尚不清楚ISO和NT-1的联合应用是否会产生积极的作用以
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目的:缺血性脑卒中（ischemic stroke,IS）是世界上发病率最高的疾病,也是导致患者残疾和死亡的主要原因。然而,目前所采用的单一疗法不能满足IS的治疗需要,迫切需要探索可能的联合治疗用药方案。目前已有研究表明异氟醚（isoflurane,ISO）和轴突导向因子-1（Netrin-1,NT-1）均能促进血管生成并发挥神经保护作用,但尚不清楚ISO和NT-1的联合应用是否会产生积极的作用以及其发挥效应的可能机制。本研究旨在评估联合应用ISO和NT-1相较于单药治疗是否可以改善IS的预后,并进一步探究其发挥效应的潜在机制。方法:本研究分为两个部分,均使用光化学诱导法（photothrombotic ischemia,PTI）构建小鼠IS模型。第一部分,将小鼠随机分为五组:（1）假手术组（假手术对照组）（2）PTI组（光血栓缺血模型小鼠）（3）ISO组（PTI小鼠用1.5%ISO治疗1 h,持续7天）（4）NT-1组（PTI小鼠用Netrin-1治疗）和（5）ISO+NT-1组（在ISO后治疗后用Netrin-1治疗的PTI小鼠）。第二部分,进一步通过侧脑室注射UNC5B si RNA和（或）尾静脉注射HIF-1α抑制剂YC-1抑制UNC5B和HIF-1α的表达后,将小鼠随机分为四组:（1）ISO+NT-1组（2）ISO+NT-1+YC-1组（3）ISO+NT-1+UNC5Bsi RNA组和（4）ISO+NT-1+YC-1+UNC5B si RNA组。通过改良的神经系统严重程度评分（modified neurological severity scores,m NSS）,粘连胶去除试验,Morris水迷宫试验评估小鼠神经行为学功能,TTC染色用于评估小鼠脑梗死体积,使用蛋白质免疫印迹技术检测通路相关蛋白,包括HIF-1α、Netrin-1、UNC5B、FAK、β-catenin、CD34、VEGFA表达,免疫荧光染色检测血管长度和密度,免疫组化计数血管相关标记物。结果:尽管单独使用ISO和NT-1均能改善PTI小鼠的神经功能（P＜0.05）并减少小鼠脑梗死体积（P＜0.01）,但联合应用ISO和NT-1可获得更好的治疗效果（P＜0.01）。在药物治疗后第7天,ISO和NT-1联合组的血管相关标志物VEGFA和CD34的蛋白表达明显高于其他组（P＜0.05）。免疫荧光染色也显示ISO和NT-1治疗后血管长度和密度及血管计数均明显增加（P＜0.01）。为探究联合治疗发挥保护作用的潜在作用机制,在ISO和NT-1联合治疗前,使用YC-1和UNC5B si RNA抑制了HIF-1α和UNC5B的表达。联合抑制组不仅VEGFA、CD34表达最少,而且HIF-1α、UNC5B、FAK、β-catenin等蛋白相较于其他组也显著减少（P＜0.05）。最重要的是,联合抑制HIF-1α和UNC5B后,小鼠的血管新生和神经恢复相较于其他组也显著降低（P＜0.05）。结论:ISO和NT-1的联合用药可能通过激活HIF-1α-Netrin-1-UNC5B/VEGF级联反应从而促进血管新生、恢复长期神经行为功能和减轻脑缺血损伤。
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