【摘 要】
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目的:慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）是一种常见且复杂的慢性呼吸系统疾病。现有研究还未能将其发病机制阐述清楚,目前已证实遗传易感性与COPD发病相关,国内研究已发现大量与COPD发病风险相关的易感基因,而喀什地区COPD人群的研究有限。本研究通过对喀什地区COPD家系进行全外显子测序、人群验证及体外细胞实验,筛查与本地区COP
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目的:慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）是一种常见且复杂的慢性呼吸系统疾病。现有研究还未能将其发病机制阐述清楚,目前已证实遗传易感性与COPD发病相关,国内研究已发现大量与COPD发病风险相关的易感基因,而喀什地区COPD人群的研究有限。本研究通过对喀什地区COPD家系进行全外显子测序、人群验证及体外细胞实验,筛查与本地区COPD相关的易感基因。方法:1.全外显子测序研究:选择喀什地区COPD家系进行全外显子测序,对单核苷酸变异（Single nucleotide variant,SNV）、插入/缺失变异（Insertion/deletion variant,In Del）,拷贝数变异（Copy number variant,CNV）及结构变异（Structural variant,SV）进行筛选和注释、生物信息学分析,保留3个家系共有位于功能区的变异用于后续大样本人群验证;2.SNV与COPD发病风险的关联性研究:COPD组为2018年9月-2019年5月,参与喀什地区COPD流行病学调查的无遗传学关联的患者,健康对照组为2019年8月-12月于喀什地区第一人民医院进行体检的健康人群,且年龄、性别与病例组匹配。全部研究对象根据肺功能结果及纳、排标准收集,采集研究对象临床信息资料及5 ml外周血（提取DNA）。DNA进行sanger测序后对SNV,既USP34基因（rs777591）及HYDIN基因（rs12449210）进行Hardy–Weinberg平衡检测、遗传模型分析、等位基因相对危险度分析、吸烟及FEV1%分层分析,验证与COPD风险度的关系;3.USP34基因在人支气管上皮BEAS-2b细胞中的表达研究:应用RT-q PCR及Western blot检测经0-3%浓度香烟提取物（Cigarette smoke extract,CSE）刺激BEAS-2b细胞及刺激24 h、48 h、72 h,BEAS-2b细胞中USP34基因的m RNA、蛋白质的表达情况。结果:1.收集得到3个COPD家系（8名患者及家系内1名健康人）,9名研究对象全外显子测序后共检测到100193个SNV,11009个In Del,2915个CNV及29016个SV。经高级分析,最终得到72个SNV（含USP34基因及HYDIN基因）;2.招募到1075名人群验证研究对象,其中COPD组541人,健康对照组535人,两组在年龄、性别、体重指数、吸烟情况、FEV1%及FEV1/FVC存在差异。遗传模型分析发现,USP34基因（rs777591）与COPD的发病风险相关,除显性模型（校正后OR=0.8559,95%CI 0.6568–1.115,P＞0.05）,rs777591“AA”可显著喀什地区降低COPD的发病风险,而HYDIN基因（rs12449210）与本地区COPD发病风险无关。吸烟分层分析中,USP34基因（rs777591）“AA”可显著降低非吸烟组COPD的发病风险;FEV1%分层发现,两个SNV均无统计学差异;3.3%CSE刺激BEAS-2b细胞后,USP34的m RNA和蛋白表达显著升高;与CSE刺激24h组相比较,48 h组及72 h组的USP34的m RNA和蛋白表达显著升高。结论:1.通过全外显子测序技术,发现了72个可能与喀什地区COPD遗传易感性相关的SNV;2.USP34基因的rs777591“AA”可以降低本地区COPD的发病风险,尤其是在非吸烟人群中;3.在CSE刺激的BEAS-2b细胞中USP34表达增加。
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