研究蛋白质-小分子、蛋白质-蛋白质以及蛋白质-核酸相互作用对于理解生理过程、解释疾病和设计新药均具有重要的指导意义。虽然不少实验手段可以为蛋白质与配体之间的相互作用提供一些信息,但实验过程常常需要花费许多人力物力与财力。与此相比,理论计算在计算机能力高速发展的当下,越发地在科学研究领域中显示其优越性。分子动力学模拟、量子化学计算和分子对接等方法已经建立,对蛋白-配体复合物结合细节的预测,已具有一定的准确性。高效率和低成本是计算方法相比于实验手段的巨大优势。在用计算化学以及理论化学计算生物大分子体系结合自由能的领域,最困难和最具挑战性的工作之一是结合熵以及溶剂模型的处理。传统方法,比如正则模式分析（Normal Mode Analysis）,具有许多局限性和不确定性。为了快速准确地计算残基变异导致其结合自由能中的熵变,我们小组结合分子力学/泊松-玻尔兹曼（广义波恩）表面积,即MM/PB（GB）SA方法,发展了相互作用熵（IE）方法,全称为MM/GB/ASIE方法。结合分子动力学模拟、PB（GB）SA、丙氨酸扫描以及相互作用熵方法,我们能够计算单残基对生物分子体系结合自由能的贡献及其体系的总结合自由能。本论文应用MM/GB/ASIE,以及其他几种基于结构的预测方法,探索了几种重要体系的蛋白质-蛋白质相互作用,调整改进了传统ASIE方法使之适用于高静电作用的蛋白质-RNA体系,这些研究对促进肿瘤治疗药物设计、推进理论计算在遗传学等生物研究中的应用是非常有帮助的。本论文的第二章将MM/GB/ASIE方法应用于探究程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）及其单抗（mAb）的结合机制之中。PD-L1单抗是非常有前景的广谱癌症免疫治疗药物。本研究计算了 5个PD-L1/mAb体系的热点残基,分析出它们的结合机理。我们的结果表明,在所有五种PD-L1/mAb结合复合物中,PD-L1M115和PD-L1Y123是两个相对重要的热点。我们还发现与PD-L1M115和PD-L1Y123结合的残基也是单克隆抗体上的重要残基,显示出结合口袋内热点残基的分布耦合的规律。将计算丙氨酸扫描结果与两种单克隆抗体的实验测量结果进行比较。计算的丙氨酸扫描结果与实验数据吻合良好,其中PD-L1/KN035体系的相关系数为0.87,PD-L1/阿特珠单抗（atezolizumab）的相关系数为0.6。计算结果与其他自由能预测方法进行了比较,结果显示MM/GB/ASIE给出了更可靠、稳定的预测。目前的工作为针对PD-L1的新型单克隆抗体的设计提供了重要的参考价值。在本文的第三章中,我们用MM/GB/ASIE方法计算了两个PD-1/mAb体系中单残基对结合自由能的贡献。PD-1单抗也是治疗癌症的重要药物。我们将预测的热点与PD-1/PD-L1复合物中的结合热点进行比较,表明帕博利珠单抗（pembrolizumab）以类似于PD-L1的方式与PD-1结合,而纳武利尤单抗（nivolumab）通过N-环肽链以更加不同的方式与PD-1结合。PD-1K131是两个PD-1/mAb复合物唯一共有的热点。我们还发现与PD-1K131结合的单克隆抗体的关键残基基本都由范德华（VDW）能控制。此外,两种单克隆抗体上的热点的静电贡献都较低,这提示我们可以考虑增加单抗的静电能量贡献达到提高抗体结合能力的目的。在本论文的第四章中,ASIE方法被用于定量分析YTH域蛋白家族中的Mmi 1蛋白及其特定的mRNA结合位点,即mRNA上的DSR（选择性去除的决定因素,determitant of selective removal）基序。在这之前,ASIE方法较少运用到包含核酸的体系中,因为核酸是生物分子中静电能量较高的体系,对其计算的准确度低于静电能量较小的大分子体系,因此我们通过研究确定出适合核酸-蛋白的力场参数以及GB模型。此外,我们定量预测了 Mmi1 YTH/DSR基序复合物的热点,并分析其重要残基的特异性结合机制。我们发现,在两个疏水口袋中较大的一个口袋,多个酪氨酸侧链的羟苯基基团与核酸碱基中的芳香环形成π-π堆积。此外,小疏水口袋由3个碱性热点包围以稳定RNA的5’-末端,大疏水口袋形成了一个碱性“夹子”夹紧RNA的3’-末端。计算结果与实验数据之间显示出良好的一致性。对于一个实验测得的结合温点YTHS333,常规的单轨迹ASIE没有检测到其任何贡献,我们用双轨迹ASIE方法解释了假阴性产生的原因在于YTHS333的丙氨酸突变体发生了一些构象变化,得到了与实验互相印证的结果。通过调整优化传统ASIE方法,我们将其运用范围扩大到核酸-蛋白体系,这对研究核酸参与的众多重要生理过程以及核酸药物的设计提供有力帮助。