【摘 要】
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背景:自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder,ASD）是一类发病于儿童早期的神经发育障碍性临床症候群,具有异质性,主要的临床症状是社交能力减弱和重复刻板行为。高脂饮食能导致母体肥胖并通过改变子宫内环境导致子代神经发育障碍,其发病机制包括炎症和表观遗传等。本课题组前期研究结果显示,在肥胖产妇的新生儿脐带血中miR-125b-5p表达水平发生显著变化。miR-125b-5p能
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背景:自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder,ASD）是一类发病于儿童早期的神经发育障碍性临床症候群,具有异质性,主要的临床症状是社交能力减弱和重复刻板行为。高脂饮食能导致母体肥胖并通过改变子宫内环境导致子代神经发育障碍,其发病机制包括炎症和表观遗传等。本课题组前期研究结果显示,在肥胖产妇的新生儿脐带血中miR-125b-5p表达水平发生显著变化。miR-125b-5p能在转录水平调节与神经元分化和突触可塑性相关基因的表达,参与神经发育过程,可能与ASD存在紧密联系。目的:探索母鼠高脂饮食对子代小鼠自闭症相关行为的影响,并对miR-125b-5p参与该过程的机制进行研究。方法:C57BL/6J雌鼠作为母鼠给予高脂饮食（High fat diet,HFD）或标准饮食（Standard diet,SD）饲养12周,每周记录体重。12周后,随机选取部分母鼠进行自闭症相关行为学检测,包括三室社交实验、筑巢实验、埋珠实验、高架十字迷宫实验和旷场实验等,主要检测社交能力、重复刻板行为、焦虑状态和运动功能。另一部分母鼠繁殖子代。HFD组母鼠在孕期和哺乳期保持高脂饮食,母鼠高脂饮食饲养（Maternal high fat diet,MHFD）和母鼠标准饮食饲养（Maternal standard diet,MSD）的子代小鼠在与母鼠分笼后均给予标准饮食。对子代小鼠同样进行上述行为学检测。RT-qPCR检测母鼠脂肪组织和前额叶皮层（Prefrontal cortex,PFC）中miR-125b-5p的表达水平。RT-q PCR分别检测14日胎龄（G14）、1日龄（P1）、8日龄（P8）和28日龄（P28）子代小鼠PFC中miR-125b-5p表达水平。预测miR-125b-5p的靶基因,将过表达miR-125b-5p质粒转染到小鼠神经母细胞瘤细胞N2a中,Western blot检测转染后N2a细胞和28日龄子代小鼠PFC中候选靶基因在蛋白水平表达情况。结果:1、饲养12周后,HFD组母鼠平均体重比SD组母鼠高约30%2、HFD组母鼠未出现自闭症相关行为:社交能力正常、无重复刻板行为、焦虑水平以及运动能力正常;3、MHFD组子代小鼠出现自闭症相关行为:社交能力减弱、重复刻板行为、焦虑水平增加以及运动能力减弱,且这些行为非母鼠遗传导致;4、HFD组母鼠脂肪组织中miR-125b-5p表达上调,PFC中miR-125b-5p无明显变化;MHFD组出生前和出生后不同日龄子代小鼠PFC中miR-125b-5p表达均上调,在出生前表达水平高于出生后,且随着日龄增加表达水平逐渐降低;5、NRXN1和NR2A为miR-125b-5p候选靶基因,在过表达miR-125b-5p的N2a细胞中NRXN1和NR2A蛋白水平均下调;在MHFD组子代小鼠PFC中NRXN1蛋白水平下调,而NR2A无明显变化。结论:1、母鼠高脂饮食导致子代小鼠出现自闭症相关行为,并导致子代小鼠PFC中miR-125b-5p表达上调,且出生前表达水平高于出生后;2、在母鼠高脂饮食的子代小鼠PFC中NRXN1表达受到miR-125b-5p调控而下调;3、高脂饮食导致母鼠脂肪组织中miR-125b-5p表达上调。
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