【摘 要】
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背景:近年来兴起的肿瘤免疫疗法（CIT）展现了前所未见的临床疗效,但仅对少数病人有效。肿瘤特异性CD8+T细胞的激活与记忆性CD8+T细胞的形成和维持是抗肿瘤免疫成功的关键。但无论是基于体外扩增或体内激发,均面临T细胞易于耗竭这一待解决的难题。耗竭的T细胞表现为效应功能低下、免疫抑制分子（IRs）表达增强、增殖能力减弱、凋亡增强。面对这一难题,诱导高效肿瘤特异性CD8+T细胞是目前尚处于探索中的有
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背景:近年来兴起的肿瘤免疫疗法（CIT）展现了前所未见的临床疗效,但仅对少数病人有效。肿瘤特异性CD8+T细胞的激活与记忆性CD8+T细胞的形成和维持是抗肿瘤免疫成功的关键。但无论是基于体外扩增或体内激发,均面临T细胞易于耗竭这一待解决的难题。耗竭的T细胞表现为效应功能低下、免疫抑制分子（IRs）表达增强、增殖能力减弱、凋亡增强。面对这一难题,诱导高效肿瘤特异性CD8+T细胞是目前尚处于探索中的有效策略。代谢对于调节T细胞激活、增殖分化、记忆形成与维持等基本生物学功能至关重要。充分理解T细胞的代谢特征及调控通路,对当前的肿瘤免疫治疗具有积极推动作用。近年来,细胞内糖原代谢已成为代谢领域研究的热点。糖原（glycogen）仅是储存葡萄糖的传统观念逐渐被打破,新的研究成果认为糖原代谢在调节肿瘤细胞、树突状细胞的生物学功能中发挥重要作用。本课题组前期研究也已发现,糖原代谢在CD8+T细胞记忆形成与维持以及巨噬细胞M1极化过程中,发挥关键性作用。该系列研究为糖原代谢作为肿瘤免疫治疗的干预靶点提供了理论基础,具有潜在临床应用价值。基于上述基础研究,本课题拟通过靶向增强CD8+效应性T细胞的糖原代谢,探讨其对T细胞效应功能的影响及其内在的分子机制。目的:1.筛选靶向增强CD8+Teff细胞糖原代谢的关键靶点和药物;2.探究靶向增强糖原代谢对CD8+Teff细胞效应功能的影响;3.探讨糖原代谢调控CD8+Teff细胞效应功能的分子机制。方法:1.通过使用不同GSK3β的小分子抑制剂处理脾脏来源CD8+Teff细胞,观察其对细胞内糖原代谢的影响,进而筛选出有效的糖原代谢靶向药物;2.使用靶向药物分别处理脾脏来源CD8+Teff细胞（体外）以及OVA-L.m.急性感染模型小鼠（体内）,探究靶向增强糖原代谢对CD8+Teff细胞效应功能的影响及其机制;3.验证靶向药物在多种荷瘤小鼠模型中的抗肿瘤免疫治疗效果。结果:1.筛选并鉴定了靶向增强糖原代谢的药物LCx,其通过抑制糖原合酶激酶3β进而增强CD8+Teff细胞的糖原代谢,促进糖原的合成与分解;2.LCx促进CD8+Teff的杀伤功能:（1）在体外采用LC x处理脾脏来源的CD8+Teff细胞,发现LCx能直接增强CD8+Teff细胞的激活（CD25/69）与效应分子（IL-2/IFN-γ/TNF-α）的表达;（2）在体外将OT-1小鼠来源的CD8+Teff细胞与OVA-B16肿瘤细胞共孵育,发现LCx可有效增强CD8+Teff细胞特异性杀伤功能,诱导靶细胞凋亡;3.LCx通过促进糖原代谢,增强CD8+Teff细胞激活时的能量代谢:通过13C同位素示踪和LC-MS技术,发现LCx增强了CD8+Teff细胞的糖原代谢,进一步通过糖原分解流向糖酵解,从而促进其激活与效应功能;4.在B16、MC38、4T1和H22荷瘤小鼠模型中,LCx均能有效增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,从而有效抑制小鼠肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。结论:小分子药物LCx可通过调控GSK3β-Gys1靶向增强CD8+Teff糖原代谢;LCx可直接促进CD8+Teff的激活与效应因子的分泌,进一步增强其特异性杀伤功能,且该效应是糖原代谢途径依赖的;机制上,LCx通过促进CD8+Teff细胞糖原合成-糖原分解-糖酵解代谢而增强了其激活与效应功能;在多种肿瘤模型中验证LCx可增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
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【目的】编制与临床医生工作特点契合的《临床医生组织支持感量表》,测量临床医生组织支持感和职业精神,重点探索临床医生组织支持感对其职业精神的影响机制。在此基础上,从组织支持感的角度,有针对性的提出改善临床医生职业精神的对策建议。【方法】自制《临床医生组织支持感量表》,首先通过与临床医生访谈构建基本维度,然后通过两次专题小组讨论进行优化完善,最终得到《临床医生组织支持感量表》。《临床医生职业精神量表》
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研究背景:在不断变化的世界中,动物持续感知和整合环境中的各类刺激,并根据处理的结果及时调整行为,从而更好的生存和繁衍。厌恶性的经历会对记忆形成产生有力的影响,且记忆的强度与这些经历的强度成正比。此外,厌恶性的经历不仅会指导即时的行为反应,还会影响未来的行动和决定。大脑能够感知到对重要事件的预测因子（如外部刺激）,并对接收到的感知信息进一步整合加工处理,进而优化未来的行为反应。因此,深入研究大脑对相
背景:胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）是Goto等人在1992年从人胰岛素瘤消减基因c DNA文库中分离出来的,含有5个锌指DNA结合序列和几个潜在的功能域的转录调节因子,已被证实是具有神经内分泌分化肿瘤细胞的胞核标志物。INSM1除了在胚胎早期神经内分泌系统中大量表达外,在头颈部/皮肤/消化系统/前列腺/女性生殖道神经内分泌肿瘤嗜铬细胞瘤、垂体瘤、甲状腺髓样癌等神经内分泌肿瘤中均表达。INSM1
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