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背景肺癌是世界第二大常见的癌症,也是全球癌症死亡的主要原因,由于大多数患者在诊断时已处于局部晚期或远处转移,故难以从手术中获益,在我国非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）占有较高比例,而腺癌更是在NSCLC中占比高达69.4%。各种新型药物的开发使晚期肺癌的患者的预后得到显著改善,随着免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor,ICI）的问世,现肿瘤已进入免疫治疗时代,相较传统的放化疗等有着更好的生存结果,然而,现有的一些研究表明,从单一ICI治疗中获益的人群是有限的,部分人群甚至有超进展反应模式,同时面临着原发耐药及长时间治疗后产生获得性耐药等问题,为此需要有效的联合治疗方案以扩大ICI治疗的益处。已有数据表明,针对血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）或血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）的抗血管生成疗法可以调节肿瘤免疫抑制微环境,并有助于增强免疫治疗的疗效。而安罗替尼作为一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）表现出对VEGFR等多个靶点良好的活性,有效抑制肿瘤血管形成及肿瘤生长,与程序性死亡受体1（Programmed cell death protein-1,PD-1）抗体联合应用也表现出良好的治疗前景。目前PD-1抗体联合安罗替尼用于晚期肺腺癌三线或以上治疗方案的效果得到了初步证实,而相较单药PD-1抗体治疗获益是否更显著尚需更多研究,且临床面临如何筛选联合治疗的优势人群等问题,基于此,本研究回顾性分析了三线或以上接受安罗替尼联合PD-1抗体治疗的晚期肺腺癌患者的临床资料,探讨联合治疗的疗效、安全性及预后影响因素。目的分析安罗替尼联合PD-1抗体作为三线或以上方案治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性,并探讨其预后影响因素,为临床应用提供参考。方法回顾检索2019年1月至2020年12月于郑州大学第一附属医院就诊并接受三线或以上治疗的晚期肺腺癌患者,依据入选及排除标准,筛选符合条件者137例,其中应用PD-1抗体联合安罗替尼治疗者共95例为联合组,单药PD-1抗体治疗者42例为单药组,收集患者一般情况、临床分期、病灶转移部位、确诊肺腺癌时表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）突变状态、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）突变状态及PD-L1表达水平等临床资料,依据实体瘤疗效评价标准（Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）1.1 版及通用不良事件术语标准 4.0 版（Common terminology criteria adverse events version 4.0,CTCAE v4.0）评价其疗效及不良反应。将两组患者进行1:1倾向性评分匹配后比较两组患者的客观缓解率（Objective response rate,ORR）、疾病控制率（Disease control rate,DCR）、无进展生存期（Progression free survival,PFS）、总生存期（Overall survival,OS）及不良反应发生情况,用Cox回归模型分析联合组患者PFS及OS的影响因素。采用SPSS 25.0统计软件进行上述处理分析,P＜0.05为差异有统计学意义。结果1.经倾向性评分匹配后两组各纳入21名患者进行分析,联合组及单药组患者的ORR分别为19.0%和23.8%,联合组DCR高于单药组（85.7%vs.76.2%）,差异均无统计学意义（P＞0.05）。联合组mPFS为7.36个月（95%CI:3.675-11.044）,单药组为5.82个月（95%CI:3.899-7.731）,联合组较单药组延长,差异具有统计学意义（P＜0.05）,联合组1年无进展生存率为33.3%,高于单药组的4.8%,差异具有统计学意义（P＜0.05）,联合组mOS为21.59个月（95%CI:3.367-39.804）,单药组mOS为 13.24 个月（95%CI:11.865-14.616）,组间差异无统计学意义（P＞0.05）。2.联合组及单药组的不良反应大多为1-2级,均有1例3级不良反应,无4级不良反应。联合组在贫血、血小板减少、白细胞降低、转氨酶升高、蛋白尿、手足综合征、皮疹、免疫相关性肺炎、甲状腺功能异常、口腔黏膜综合征、反应性毛细血管增生症方面的不良反应发生率高于单药组,单药组高血压、呕吐、咯血和乏力的发生率高于联合组,各不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。3.联合组95例患者中,脑转移患者和无脑转移患者的mPFS分别为6.41个月（95%CI:3.309-9.504）和 5.52 个月（95%CI:4.047-6.992）,差异无统计学意义（P＞0.05）,无脑转移患者的mOS为16.66个月（95%CI:10.679-22.635）,脑转移患者mOS为11.24个月（95%CI:8.396-14.076）,无明显统计学差异（P＞0.05）。EGFR 19或21野生型和突变型患者的mPFS分别为6.54个月（95%CI:5.070-8.006）和 3.15 个月（95%CI:2.344-3.964）,差异有统计学意义（P＜0.05）,EGFR 19或21突变型的患者mOS为8.48个月（95%CI:7.711-9.242）,野生型患者为16.85个月（95%CI:9.154-24.555）,差异有统计学意义（P＜0.05）。4.单因素及多因素分析发现,性别及EGFR 19或21外显子突变为影响联合治疗患者PFS的独立预后因素,男性是影响PFS的保护因素（HR=0.428,95%CI:0.235-0.779,P＜0.05）,EGFR 19 或 21 突变则为PFS的危险因素（HR=2.146,95%CI:1.076-4.279,P＜0.05）。ECOG评分及KRAS突变为影响联合治疗患者OS的独立预后因素,ECOG评分2分的患者较0-1分的患者有更高的死亡风险（HR=3.426,95%CI:1.756-6.685,P＜0.05）,而KRAS突变为影响OS获益的保护因素（HR=0.253,95%CI:0.078-0.821,P＜0.05）。结论1.安罗替尼联合PD-1抗体用于晚期肺腺癌患者的三线或以上治疗相较PD-1抗体单药治疗能够有效延长PFS,不良反应发生率未显著增加。2.性别及EGFR 19或21外显子突变为联合治疗患者PFS的独立影响因素,男性、无EGFR 19或21突变的患者应用安罗替尼联合PD-1抗体PFS获益可能更显著。3.ECOG评分及KRAS突变为联合治疗患者OS的独立影响因素,KRAS突变、ECOG评分0-1分与患者更长的OS相关。