【摘 要】
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缺血性脑卒中,又称为缺血性脑损伤,是临床上一类常见的脑血管疾病,常由血管狭窄或闭塞造成的暂时或永久性的脑供血不足引起。由于缺血性脑卒中病理机制非常复杂,因此目前临床药物治疗手段非常有限,亟需寻找更为安全有效的抗脑缺血治疗药物。神经炎症是脑缺血后的重要病理过程。坏死细胞释放的伤害相关的模式分子(damaged associated molecular patterns,DAMPs)激活炎症小体,进而
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缺血性脑卒中,又称为缺血性脑损伤,是临床上一类常见的脑血管疾病,常由血管狭窄或闭塞造成的暂时或永久性的脑供血不足引起。由于缺血性脑卒中病理机制非常复杂,因此目前临床药物治疗手段非常有限,亟需寻找更为安全有效的抗脑缺血治疗药物。神经炎症是脑缺血后的重要病理过程。坏死细胞释放的伤害相关的模式分子（damaged associated molecular patterns,DAMPs）激活炎症小体,进而介导脑缺血后神经炎症,导致神经功能损伤。Caspase-1活化并介导炎症小体激活,提示Caspase-1是干预脑缺血损伤的潜在药物靶点。课题组设计并筛选了代号为CZL-80的新型Caspase-1抑制剂,然而CZL-80是否可干预脑缺血后的神经功能损伤尚不明确。因此本研究旨在明确CZL-80的抗脑缺血药理作用,并初步探讨其作用机制。本研究利用雄性C57/B6小鼠及Caspase-1基因敲除小鼠(Caspase-1-/-),采用光化学诱导运动皮层局部血栓形成模拟脑缺血,CZL-80（10,30 mg/kg/d）分别于脑缺血术后1-7 d,1-4 d,4-7 d腹腔注射给药。采用网格错步率实验、圆筒不对称实验评价动物在术后不同时间的运动功能;采用免疫印迹以及免疫荧光来检测脑缺血梗死周边区脑组织Caspase-1、GSDMD的表达情况及细胞定位情况,采用免疫组织荧光观测脑缺血梗死周边区小胶质细胞的激活以及神经元形态。结果发现:小鼠造模后14 d内出现不同程度的神经功能损伤,分别于术后1 d及5-7 d呈现一次及继发性神经功能损伤。Caspase-1表达上调出现在脑缺血后5-7 d,免疫荧光结果表明Caspase-1主要来源于激活的小胶质细胞,而非神经元。提示小胶质Caspase-1激活可能参与脑缺血后的继发性功能损伤。术后1-7 d每天给予CZL-80（30 mg/kg）可于术后14 d内,尤其于术后5-7 d,显著降低小鼠的错步率及趴壁不对称率,提示CZL-80能改善小鼠脑缺血后继发性运动功能损伤。研究发现术后1-4 d每天给予CZL-80（30 mg/kg）未能改善小鼠神经功能损伤,而术后4-7 d每天给予CZL-80可显著降低脑缺血后小鼠错步率及趴壁不对称率,且与1-7 d给药组相比无显著性差异,提示缺血后的4-7 d,即继发性神经功能损伤时,是CZL-80关键的干预时间窗。不仅如此,术后4-7 d给药的神经保护作用在术后43 d仍能观测到,提示CZL-80能改善脑缺血造成的长期运动功能损伤。于术后4-7 d给予Caspase-1-/-小鼠CZL-80（30 mg/kg）,其神经功能未能得到改善,提示CZL-80的神经保护效应是Caspase-1依赖的。研究发现细胞焦亡相关蛋白GSDMD于脑缺血后1 d的神经元中呈现一过性表达上调,且CZL-80不能抑制GSDMD的表达水平,也未能降低缺血所致神经元丢失,提示CZL-80的作用与抑制细胞焦亡无关。通过免疫荧光分析发现,CZL-80能显著减少脑缺血梗死周边区活化小胶质细胞的数量,初步提示CZL-80的抗脑缺血损伤效应可能与其抑制小胶质细胞激活有关。综上所述,本研究发现Caspase-1抑制剂CZL-80能改善小鼠脑缺血后运动功能损伤,缺血后4-7 d,即继发性神经功能损伤发生时,是CZL-80的有效干预窗口。CZL-80的抗缺血后神经功能损伤效应可能与其抑制小胶质细胞激活有关,与干预神经元焦亡无关。
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