研究背景IgA肾病(IgAN)是一组多病因引起的具有相同免疫病理学特征的慢性肾小球疾病，它是指以IgA或IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢，而临床表现和病理改变各异的临床—病理综合征。目前认为在广泛应用肾活检技术的国家，本病是最常见的慢性肾小球疾病。IgAN并非一种良性病变，大约30％的患者于20年后出现终末期肾病(ESRD)，是导致慢性肾功能衰竭(CRF)最常见的原因之一。因此，临床上迫切需要可以延缓IgAN进展，减少尿毒症发生的治疗方法。然而有关IgAN治疗却存在很大争议：一是IgAN临床和病理表现及预后差别很大，究竟什么样的患者需要治疗，何时治疗，如何治疗，对此尚无共识。二是目前仍缺少足够的大样本长期随机对照临床试验作为循证医学证据。目前国内对IgAN的治疗没有统一的方案，绝大多数医疗单位仍采用经验治疗，治疗方案也多种多样。国际上对IgAN的治疗策略主要有以下几方面：(1)减少IgA免疫复合物的合成(2)限制IgA免疫复合物在系膜区的积聚(3)拮抗血小板源性生长因子和转化因子的作用，减轻系膜区的增殖和肾小球硬化(4)减少浸润的中性粒细胞对肾小球的损害作用。目前国内外治疗IgAN的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、糖皮质激素、免疫抑制剂、鱼油、抗凝、抗血小板聚集药物、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)及降脂治疗、中医中药(国内)、扁桃体摘除等。由于IgAN预后主要与持续存在的蛋白尿、高血压、肾功能损害、肾小球和间质纤维化以及肾小动脉硬化等有关，故目前IgAN治疗较多采用根据上述指标的损害程度区别对待的方案，治疗重点在于减少蛋白尿，控制血压，延缓肾小球及间质纤维化从而延缓肾功能减退的速度，推迟终末期肾功能衰竭发生的时间。IgAN的发病机制目前仍未完全明了，目前认为感染、免疫反应、炎症介质、遗传与其发病相关。不管始动因素如何，有一点是肯定的，它是一组免疫性疾病，在其病情进展中，免疫、炎症因子、细胞外基质积聚等起着重要作用。来氟米特作为一种新型免疫抑制剂，能针对免疫反应的多个阶段发挥作用。首先，来氟米特能抑制蛋白酪氨酸激酶(PTK)、NF—κB的活性，从而阻断了T淋巴细胞内的信号传导和放大，抑制免疫反应的进行；更为重要的是来氟米特能抑制二氢乳酸脱氢酶(DHODH)的活性和细胞周期依赖性激酶(CDK)的活性，从而抑制T、B淋巴细胞的增殖及其参与免疫反应的进行；来氟米特还可以通过对细胞黏附分子表达的抑制作用抑制炎性细胞的附壁和向炎性病灶的游走从而达到抑制炎性反应的作用。综上所述，来氟米特通过多种途径抑制免疫反应的发生、发展过程，在理论上提示其对免疫调节异常在发病中起主要作用的IgAN可能有治疗作用。目前在一些免疫相关性疾病治疗领域的试验研究中，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、移植排斥等方面，来氟米特的治疗作用都得到了充分的肯定，且副作用轻微。在肾脏疾病方面，动物试验也有一些报道证实其疗效，如治疗实验性间质性肾炎及抗基底膜抗体诱发的肾小球肾炎；临床试验方面，余荣杰、王成等报道了来氟米特治疗难治性肾病综合症，均获得较好疗效，且不良反应较轻。以上研究结果提示来氟米特可能对原发性肾脏疾病临床治疗有效。从目前的治疗现状来看，临床上有相当部分IgAN患者对糖皮质激素治疗不敏感，表现为足量激素治疗12周以上尿蛋白定量仍持续大于1 g／24h或尿蛋白较治疗前减少小于25％(血压控制在小于140／90 mmHg的情况下)。且这类患者一般肾活检病理较重，多表现为Lee氏分级Ⅲ级以上。病理损害程度及持续存在的蛋白尿均已被证实为IgAN预后的独立危险因素，故此类患者较易进展为慢性肾功能衰竭，治疗上较为棘手，我们暂且定义为“难治性IgAN”。对于此类患者，一般考虑在激素治疗基础上加用一种免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，但上述药物仍存在副作用大或费用高、疗效不确切等问题。来氟米特是一种新型免疫抑制剂，目前国内外关于来氟米特联合激素治疗难治性IgAN的报告尚少。本课题拟采用单中心、前瞻性、开放自身对照的临床试验方案研究来氟米特联合激素治疗难治性IgAN的疗效和安全性，旨在为难治性IgAN药物治疗方面提供新的安全有效的方法。方法1试验设计采用单中心、前瞻性、开放自身对照的临床试验方案。2临床资料2005年4月至2006年5月在南方医院肾内科收治的符合入选条件的患者14例，失访1例，有完整资料13例。所有患者均经肾活检证实为IgAN，组织学评分采用Lee氏分级标准。3治疗方法试验开始后的前3天予来氟米特50 mg／d，3天后改为维持剂量30mg／d，完全缓解后可逐渐减量至10 mg／d至少维持至24周。激素治疗初始剂量为1 mg／(kg．d)，以后视疗效缓慢减量，每2周减5 mg，减至0.5 mg／kg时，改为隔日顿服。其他治疗：在观察开始前血压应控制在≤140／90 mmHg。如观察前已经服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂者，在观察期间继续保持原剂量；观察开始后如血压继续升高，不使用上述两种药物而选用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂和／或利尿剂等。4观察指标所有病人来氟米特联合激素治疗前以及治疗后2、4、8、12、16、20、24周检测尿常规、血常规、血压、体重、24小时尿蛋白定量、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清白蛋白、血清肌酐、尿素氮及肌酐清除率等指标，同时记录不良反应。5疗效评价完全缓解：尿蛋白转阴，24小时蛋白定量＜0.2 g，血白蛋白≥35g/L，血清肌酐正常；显效：24小时尿蛋白定量较治疗前减少大于50％，血肌酐稳定；有效：24小时尿蛋白定量较治疗前减少大于25％，而小于50％，血肌酐稳定；无效：上述实验室指标无明显改善或加重。6统计学处理计量资料以(?)±s表示，显著性检验采用重复测量数据的方差分析，多重比较采用LSD检验。当资料不满足球形假设时，采用Greenhouse-Geisser校正系数来校正自由度。所有数据采用SPSS13.0软件进行统计学处理。统计分析中以P≤0.05显示差异具有统计学意义。结果1来氟米特联合激素治疗前后主要临床指标的变化与加用来氟米特治疗前相比，来氟米特联合激素治疗后4周、8周、12周和24周患者的24小时尿蛋白定量均有下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，且呈持续下降趋势，多重比较提示各观察期的24小时尿蛋白定量亦有统计学差异(P＜0.05)。另一方面，加用来氟米特后较之前比，各观察期血清白蛋白均有升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，且呈持续升高趋势，多重比较提示仅第12周比第8周的升高值无统计学差异(P=0.104)，其余各观察期的血清白蛋白变化亦有统计学意义(P＜0.05)。此外，来氟米特联合激素治疗前后血尿素氮、肌酐、肌酐清除率及平均动脉压比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。2疗效完全缓解3例，显效6例，有效3例，无效1例。3不良反应外周血小板、白细胞治疗前后均无明显异常，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗过程中有1例患者出现转氨酶轻度升高，护肝治疗后恢复正常；1例患者出现脱发，未予特殊处理，随着药物减量症状亦减轻。结论来氟米特联合激素方案能够减少难治性IgA肾病患者的尿蛋白水平，提高血浆白蛋白水平，且不良反应较轻，因此可以作为治疗难治性IgA肾病的选择之一，且安全、有效。