神经发育障碍(Neurodevelopmental disorders,NDDs)影响约2～5%的儿童,其临床表型主要为智力障碍、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、交流障碍、运动障碍和特定的学习障碍。NDDs病因的鉴别诊断相对耗时且昂贵,通常没有明确的诊断结果。传统方法包括染色体核型、全基因组拷贝数变异(Copy number variations,CNVs)等,对NDDs患者的诊断率不到30%。既往研究报道NDDs患者存在明显的临床和遗传异质性,导致病因鉴定困难。虽然全外显子测序(Whole-exome sequencing,WES)、全基因组测序(Whole-genome sequencing,WGS)已用来诊断NDDs患者,但其临床和成本效益尚不清楚。尽管临床全外显子组测序越来越多地被用于罕见孟德尔病的诊断,但在建立基因型-表型相关以解决致病基因或突变的计算分析方面仍然存在差距。人类表型本体论(Human Phenotype Ontology,HPO)为深入表型分析提供了最全面的生物信息学资源,是基因组生物学向临床医学转化的桥梁,正逐步被用于罕见疾病的表型分析与鉴别诊断。Exomiser使用临床数据、模型生物表型数据以及蛋白质相互作用组数据的随机游走分析来执行优先级排序。目的本研究拟利用HPO标准化患者表型信息,结合WES测序数据及exomiser应用程序对候选变异进行优先排序,以识别潜在的致病基因及突变或对孟德尔遗传病进行鉴别诊断,有助于识别遗传性疾病病因,为描述基因型-表型的相关提供更准确的信息,为确定合适的治疗措施和临床管理策略提供依据。方法招募45个传统诊断方法不能确诊的NDDs核心家系。通过对先证者的病史及体格检查获得每个核心家系的临床表型。使用HPO对表型进行标准化,然后对45个核心家系进行WES测序,测序数据使用exomiser结合HPO标准的异常表型对候选变异进行优先排序。结果(1)45个NDDs核心家系的诊断率为49%。(2)对NDDs家系深度表型分析发现患者异常表型以神经系统异常为主,同时伴有多系统异常。(3)exomiser对候选基因优先化排序筛选出多个NDDs相关基因的新突变。(4)利用蛋白质-蛋白质游走分析发现3个基因FOXO4、DSCAML1、TREX2变异通过蛋白质-蛋白质相互作用可能与NDDs相关。结论(1)WES结合HPO表型分析及exomiser分析软件可以提高NDDs患儿的诊断率,该方法用于解决临床患者的表型没有系统的整理及标准化,建立基因型与表型相关性具有重要的意义。(2)首次报道了 NDDs相关基因的可能致病性突变,扩展了这些基因的突变谱并有助于家系进行遗传咨询和产前诊断。(3)exomiser对候选基因优先化排序,以及利用蛋白质-蛋白质游走分析能筛选出新的致病基因。