【摘 要】
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背景:结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是一种极其高发的消化道恶性肿瘤疾病之一,由于CRC的早期筛查如结肠镜等的普及,虽然CRC其远期预后得到了有效的改善,但是最新的数据显示,CRC发病数呈显著上升的趋势。铁死亡(Ferroptosis)是近年来新发现的一种细胞程序性死亡方式,主要特征为铁离子依赖性的细胞膜上的脂质过氧化物堆积从而引起细胞氧化应激、代谢障碍等一系列细胞生理功能障
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背景:结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是一种极其高发的消化道恶性肿瘤疾病之一,由于CRC的早期筛查如结肠镜等的普及,虽然CRC其远期预后得到了有效的改善,但是最新的数据显示,CRC发病数呈显著上升的趋势。铁死亡(Ferroptosis)是近年来新发现的一种细胞程序性死亡方式,主要特征为铁离子依赖性的细胞膜上的脂质过氧化物堆积从而引起细胞氧化应激、代谢障碍等一系列细胞生理功能障碍,最终导致细胞死亡。目前已有多项研究阐述并证明了铁死亡在杀伤杀死CRC细胞及抑制其发生发展中起着关键作用。目的与方法:利用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库的CRC数据进行肿瘤和正常配对样本间的差异基因分析,并筛选出差异基因与铁死亡相关基因交集作为候选基因集,进行单因素Cox回归分析,依据单因素P值选择相关基因进行LASSO回归分析,选择具有统计学意义的基因构建生存相关的线性分析评估模型,计算各个样本的风险值并取中位数为截断值,将样本分为高、低风险组。采用时间依赖的ROC曲线评估模型1、3、5年的生存期的预测能力,同时分析高、低组的生存曲线。利用GEO数据库中GSE143985、GSE39582数据集作为验证数据集,验证该预后模型。利用临床数据绘制列线图,展示了高、低风险组铁死亡因子的突变差异,对TCGA数据集依照风险值进行了差异基因重分析以及通路富集分析。最后利用单因素富集分析评估免疫细胞及功能在风险值水平上存在的差异,并预测了模型与免疫治疗间的影响。结果:本研究从TCGA数据库中下载分析了 634个样本,进行肿瘤/正常组织间差异表达基因分析并与铁死亡数据库中获取的268个铁死亡相关基因取交集,共获得了 133个候选基因集,其中上调基因77个,下调基因56个。经单因素Cox回归分析共获得了 16个基因,对其进行表达及生存分析,结果显示有11个基因的生存曲线具有统计学意义。经过LASSO-Cox回归分析并逐步优化后,构建了一个由 SLC2A3、DRD4、CXCL2、TFAP2C、DUOX1 和 DDIT3 所组成的线性风险评估模型,经验证,模型可有效区分高、低风险患者,具有良好的生存预测能力,同时也可对免疫细胞及免疫通路进行评分,结果表明了高风险组患者对免疫治疗的应答较好。结论:本研究通过筛选并验证,基于拟合6个与铁死亡相关差异表达基因,构建预测结直肠癌预后的风险预测模型。模型显示高风险组对免疫治疗的较优应答,揭示铁死亡与肿瘤免疫疗法之间的潜在关系。
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