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背景和目的高血压病是最常见的心血管疾病之一，其主要病理改变是动脉和心室重塑(ventricular remodeling，VR)。目前已认识到，在心室重塑过程中心肌细胞凋亡是引起心肌细胞数量减少的重要因素，在此过程中有很多体液因子的参与。高血压时肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)过度激活，循环和局部血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)水平增加，与AT1受体结合引起心肌细胞凋亡。另外，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-a，TNF-α)参与了高血压心室重塑的发生和发展，TNF-α与TNFRI结合可通过死亡受体途径诱导心肌细胞凋亡，抑制TNF-α表达可以有效的防止和逆转心室重塑，改善心功能。在自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)中存在着活性降低的内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)和活性增高的内皮素-1(ET-1)，诱导心肌细胞凋亡。阻断体液因子引起的心肌细胞凋亡可防止或延缓高血压病心室重塑的进程。他汀类药物具有多种调节血脂以外的药理作用，如缩小粥样硬化斑块、抗血小板聚集、抗炎症、改善内皮细胞功能及改善血液流变学等。研究发现，他汀类药物可显著降低高血压患者血清中TNF-α、AngⅡ和ET-1等炎症因子，并提高eNOS水平。因此，我们设想他汀类药物可以通过其抗炎症、抗氧化作用而降低SHR心肌组织和血清中TNF-α、AngⅡ和ET-1的表达，提高心肌组织中eNOS的活性，降低心肌细胞凋亡指数，抑制高血压病导致的心室重塑，从而改善心功能。本实验的目的在于：通过观察SHR心肌组织和血清中TNF-α、AngⅡ和ET-1的表达和心肌组织中eNOS的活性变化以及心肌细胞凋亡和心功能的变化，初步探讨高血压心室重塑的可能机制；观察阿托伐他汀对SHR心室重塑和心功能的影响，为探讨他汀类药物减缓高血压心室重塑提供新的实验依据和理论基础。方法1．健康清洁级雄性SHR20只，体重184.7±16.2g，以及同周龄(16周)和体重的健康清洁级雄性Wistar Kyoto(WKY)大鼠10只，体重183.6±17.5g。SHR随机分为阿托伐他汀干预组(ATV组，n=10)和生理盐水组(NS组，n=10)，以正常血压WKY大鼠作为正常对照组(WKY组，n=10)。ATV组大鼠每日给以ATV 10mg/kg加生理盐水2ml溶解灌胃，NS组大鼠和WKY组大鼠每日给以生理盐水2ml灌胃，共持续10周。2．实验观察10周后，采用超声心动图评价左室舒张术期内径(LVEDd)、左室短轴缩短率(LVFS)和左室射血分数(LVEF)，电子天平测定各组大鼠体重、心脏重量、左心室重量、心脏重量指数(心脏重量/体重)和左心室重量指数(左心室重量/体重)，TUNEL法测定左室心肌细胞凋亡指数，放射免疫法测定血清和左室心肌中TNF-α蛋白、AngⅡ蛋白及ET-1蛋白的浓度，并采用化学比色法检测心肌组织中eNOS活性。结果1．NS组大鼠和ATV组大鼠与WKY组大鼠相比，HR无显著变化(P＞0.05)；LVEDP明显升高(P＜0.05)；SBP、DBP、LVSP显著降低(P＜0.05)；ATV组大鼠LVEDP显著低于NS组大鼠(P＜0.05)；SBP、DBP、LVSP显著高于NS组大鼠(P＜0.05)。2．NS组大鼠和ATV组大鼠心脏重量，心脏重量指数和左心室重量指数均明显高于WKY组大鼠(P＜0.05)，而ATV组大鼠上述指标均显著低于NS组大鼠(P＜0.05)。3．NS组大鼠和ATV组大鼠LVEDd均明显高于WKY组大鼠(P＜0.05)，LVFS、LVEF均显著降低(P＜0.05)；ATV组大鼠LVEDd显著低于NS组大鼠(P＜0.05)，而LVFS、LVEF均明显高于NS组大鼠(P＜0.05)。4．NS组大鼠和ATV组大鼠与WKY组大鼠相比，左室心肌细胞凋亡指数、血清及左室心肌中TNF-α蛋白、AngⅡ蛋白和血清中ET-1蛋白表达均明显增高(P＜0.05)，左室心肌中eNOS活性明显降低(P＜0.05)；而ATV组大鼠与NS组大鼠相比，左室心肌细胞凋亡指数、血清及左室心肌中TNF-α蛋白、AngⅡ蛋白和血清中ET-1蛋白表达均明显降低(P＜0.05)，左室心肌中eNOS活性明显增高(P＜0.05)。结论1．在自发性高血压大鼠心室重塑过程中TNF-α、AngⅡ、ET-1的表达显著增加，eNOS活性显著降低，心肌细胞凋亡指数增高，血流动力学和心功能下降。2．阿托伐他汀可抑制大鼠心肌或血清中TNF-α、AngⅡ、ET-1的表达，提高eNOS活性，抑制心肌细胞凋亡，改善血流动力学和心功能。3．阿托伐他汀抑制自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡，减轻心室重塑和改善心功能可能与其抑制TNF-α、AngⅡ、ET-1的表达，提高eNOS活性有关。