【摘 要】
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目的:探索上皮性卵巢癌转移的潜在机制,为卵巢癌的临床治疗和预后改善提供新见解。方法:1.从GEPIA2、TCGA、GEO等公共数据库获取多组上皮性卵巢癌转录组数据,结合本院卵巢癌样本及相关临床信息,评估TBC1D2在肿瘤组织的表达水平及与临床参数的关系,并分析TBC1D2表达水平与卵巢癌患者预后的相关性。2.分别在人卵巢癌细胞系A2780、OVCAR3细胞中过表达或干涉TBC1D2,构建TBC1D
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目的:探索上皮性卵巢癌转移的潜在机制,为卵巢癌的临床治疗和预后改善提供新见解。方法:1.从GEPIA2、TCGA、GEO等公共数据库获取多组上皮性卵巢癌转录组数据,结合本院卵巢癌样本及相关临床信息,评估TBC1D2在肿瘤组织的表达水平及与临床参数的关系,并分析TBC1D2表达水平与卵巢癌患者预后的相关性。2.分别在人卵巢癌细胞系A2780、OVCAR3细胞中过表达或干涉TBC1D2,构建TBC1D2过表达和TBC1D2干涉细胞系。分别利用Ed U增殖实验、Annexin V/PI染色、划痕实验、Transwell实验评估细胞增殖、凋亡、迁移及侵袭情况;通过在裸鼠皮下接种相应处理的卵巢癌细胞系建立小鼠皮下成瘤模型,进而评估TBC1D2在体内对肿瘤生长的影响,在小鼠腹腔注射不同组别的卵巢癌细胞系建立小鼠卵巢癌种植转移模型,评估TBC1D2在体内对癌细胞转移的影响。3.利用Genetrail网站以及GSEA软件完成生物过程和通路富集分析,预测TBC1D2的相关下游通路;利用q RT-PCR、WB检测下游通路分子表达水平;利用siRNA干涉技术、免疫共沉淀和Western blot验证TBC1D2下游分子对细胞迁移、侵袭的影响及其可能机制。4.利用miRDB、miRTar Base、Target Scan三个公共数据库预测调控TBC1D2的micro RNA,利用荧光素酶报告基因证实miR-373-3p与对TBC1D2的转录后调控作用;通过miR-373-3p mimic、inhibitor研究miR-373-3p对EOC细胞的表型的影响,进而探索miR-373-3p对TBC1D2介导卵巢癌细胞表型的影响;并利用WB检测下游通路分子变化情况。结果:1.TCGA和GEO转录组数据提示TBC1D2在卵巢癌中高表达。免疫组化结果进一步证实,TBC1D2在上皮性卵巢癌组织中显著高表达。通过进一步分析发现,TBC1D2高表达的患者总生存率低,预后差。此外,具有年龄大于65岁、分化程度低、高分期、肿瘤转移等特点的患者,肿瘤组织中TBC1D2的表达水平显著升高。2.体外实验发现,过表达TBC1D2促进卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭,反之,干涉TBC1D2表达则抑制上述恶性表型。体内实验进一步证实,过表达TBC1D2促进肿瘤在小鼠体内的生长和转移。3.功能富集分析发现TBC1D2主要参与细胞粘附和免疫细胞激活等生物过程,并且主要通过RAC1、IQGAP1等20个基因发挥作用。经过进一步筛选发现,TBC1D2主要通过干扰Rac1-IQGAP1复合体,破坏了E-cadherin-catenin复合体稳定性,促使其以溶酶体依赖方式降解,加剧癌细胞的迁移侵袭。琊.miR-373-3p可对TBC1D2产生直接负向调控作用。在下调TBC1D2 m RNA水平的基础上,miR-373-3p mimics可进一步抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭。结论:TBC1D2在卵巢癌组织中高表达,且与患者预后不良相关。TBC1D2过表达促进卵巢癌细胞在体外增殖、迁移和侵袭,并促进肿瘤体内生长和转移。TBC1D2通过干扰Rac1-IQGAP1复合体,破坏了E-cadherin-catenin复合体的稳定性,诱导E-cadherin降解,最终促进卵巢癌转移。
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