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随着全球人口增长和人口老龄化加重,全球癌症的发病率和死亡率迅速增长,癌症已经成为中国和全球主要死亡原因之一,癌症防治工作任重道远[1,2]。本文主要就咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01的抗胶质瘤作用及机制进行研究,具体内容分为两部分:一、咖啡酸苯乙酯衍生物体内外抗肿瘤活性筛选采用MTT法初步筛选43个化合物在H22、HepG2和Huh7三种肝癌细胞株中的抑制活性;MTT 法测定化合物 LXY4684、LXY4694、LXY4696 在 G422、GL261、U87MG和SH-SY-5Y四种脑瘤细胞株中的抑制活性;小鼠MC38结肠癌异位移植瘤模型评价化合物 LXY4667、LXY4694、LXY46144、LXY46169 和 LXY46182 的体内抗结肠癌活性;小鼠MC38和CT26结肠癌异位移植瘤模型评价化合物LXY4684的体内抗结肠癌活性;小鼠H22肝癌异位移植瘤模型评价化合物LXY46185和LXY46192的体内抗肝癌活性;小鼠G422胶质瘤异位移植瘤模型评价化合物LXY4694的体内抗胶质瘤活性;小鼠G422、GL261胶质瘤异位移植瘤模型评价化合物LXY4684的体内抗胶质瘤活性。二、咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01的抗胶质瘤作用及机制研究本部分研究旨在初步探索咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01对胶质瘤的生长抑制作用及其初步作用机制。MTT法和平板细胞克隆形成实验检测PEC01对小鼠G422、GL261胶质瘤细胞增殖的影响;流式细胞术（FCM）检测PEC01对G422细胞凋亡的影响;细胞划痕实验和Transwell重组基质膜细胞迁移实验检测PEC01对G422细胞迁移能力的影响。采用皮下异位移植的小鼠G422、GL261胶质瘤模型和小鼠GL261原位胶质瘤模型评价PEC01的体内抗胶质瘤药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot 检测 PEC01 作用 0.5 h、2 h、96 h 的 G422 细胞及 30.0 mg/kg PEC01作用后小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。实验结果显示,PEC01剂量和时间依赖性地明显抑制体外G422和GL261细胞增殖,96h作用时间下的IC50值分别为（9.02±0.36）μmol/L（G422细胞）和（3.59±0.97）μmol/L（GL261 细胞）。PEC01 在 10.0μmol/L 和 20.0 μmol/L 浓度下作用96 h后,明显诱导G422细胞发生早期凋亡和晚期凋亡。（0.625～5.0）μmol/L PEC01在12 h～48 h内剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度 PEC01（5.0 μmol/L、10.0 μmol/L和 20.0 μmol/L）作用 8 h 后 Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验结果显示,PEC01明显抑制小鼠G422、GL261异位胶质瘤和GL261原位胶质瘤的生长,在发挥抗肿瘤作用的同时对实验动物免疫系统和血液系统具有一定促进和保护作用。Western blot结果显示,与 DMSO 组相比,PEC01 0.5 h、2 h 和 96 h 作用下 G422 细胞中 p-EGFR（Tyr1068）、p-Src（Tyr416）蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白、c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有明显的体内外抗胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。