【摘 要】
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纳米材料作为一类新兴材料,表现出诸多优异的性质,如合成过程简单、表面易于多功能修饰、良好的生物安全性、尺寸大小可控等。基于这些优点,纳米材料在能源环境、材料科学、生物医学等领域备受关注。其中,金纳米粒子(Au NPs)因其独特的表面等离子共振、优异的荧光猝灭性能、良好的生物相容性在癌症诊断、药物运载、癌症治疗等方面有着广阔的应用前景。光热治疗是一种新型的肿瘤治疗方法,具有微创性、副作用低、疗效高的
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纳米材料作为一类新兴材料,表现出诸多优异的性质,如合成过程简单、表面易于多功能修饰、良好的生物安全性、尺寸大小可控等。基于这些优点,纳米材料在能源环境、材料科学、生物医学等领域备受关注。其中,金纳米粒子(Au NPs)因其独特的表面等离子共振、优异的荧光猝灭性能、良好的生物相容性在癌症诊断、药物运载、癌症治疗等方面有着广阔的应用前景。光热治疗是一种新型的肿瘤治疗方法,具有微创性、副作用低、疗效高的优点。然而,光热治疗也存在一些无法避免的问题,它会增强癌细胞在热应激条件下的耐受性,使癌细胞产生耐热性,从而降低其疗效并导致肿瘤复发。相关研究表明,肿瘤细胞的耐热性与HSP90α相关,细胞在热刺激下会产生大量HSP90α,以保护相关癌蛋白折叠,使癌细胞免受光热治疗带来的损伤。因此,设计出既能够检测和下调肿瘤细胞内的HSP90α,又能提高纳米材料光热治疗效果的纳米探针至关重要。基于此,本论文主要研究了以下两方面的内容:一、构建了一种新型粘性耀斑纳米探针Au-DNA1/DNA2,通过将FAM修饰的DNA2耀斑链与巯基修饰的DNA1互补识别链组装在13 nm Au表面,实现了对肿瘤细胞胞质内过表达的HSP90αm RNA的高灵敏性检测和特异性示踪。该探针通过靶分子HSP90αm RNA与DNA2耀斑链的精确碱基互补配对,将DNA2耀斑链从金纳米探针上置换下来,形成更加稳固的DNA双链体结构,恢复了连在DNA2耀斑链上的FAM的荧光,并根据荧光信号强度实现了细胞内HSP90αm RNA的快速、高效、高选择性分析。体外实验表明,Au-DNA1/DNA2纳米探针与HSP90αm RNA的浓度之间呈现良好的线性关系,线性相关系数达0.9958;细胞实验表明,Au-DNA1/DNA2纳米探针对HSP90αm RNA具有优异的胞内成像和追踪性能,能够用来区分肿瘤细胞和正常细胞。该粘性耀斑纳米探针的构建为肿瘤细胞内其他活性物种的检测提供了思路。二、在上述研究基础上,我们又合成了Au-DNA3纳米探针,在克服肿瘤细胞耐热性的情况下实现了金聚集体对肿瘤组织的有效光热治疗。当Au-DNA1/DNA2与Au-DNA3两种探针分别孵育肿瘤细胞后,Au-DNA1/DNA2纳米探针会特异性识别靶标HSP90αm RNA并与之粘附,达到检测和沉默HSP90αm RNA的目的,从而抑制HSP90α总蛋白的合成,降低了肿瘤细胞的耐热性;而Au-DNA3纳米探针可以与Au-DNA1通过碱基互补配对的方式在细胞内发生自组装,导致金纳米粒子动态聚集,实现了激光照射下对肿瘤细胞的高效光热治疗。该金纳米聚集系统的设计对肿瘤细胞和正常细胞均显示出优异的生物相容性,为其他DNA诱发纳米颗粒自组装系统的设计提供了一条思路。
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