【摘 要】
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癌症是威胁人类健康,造成死亡的主要疾病之一,癌细胞的快速分裂、侵袭和应对各种治疗的压力需要依赖溶酶体的功能。溶酶体是细胞内吞货物和细胞内大分子的主要分解中心,细胞的正常生理过程依赖溶酶体的作用。因此在肿瘤治疗中,溶酶体可以作为一个理想的靶标。溶酶体的分解代谢功能通过溶酶体内的酸性酶实现,V-ATP酶在维持溶酶体的酸性环境中发挥重要作用。在目前的研究中,通过抑制溶酶体的酸性环境或直接抑制V-ATP酶
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癌症是威胁人类健康,造成死亡的主要疾病之一,癌细胞的快速分裂、侵袭和应对各种治疗的压力需要依赖溶酶体的功能。溶酶体是细胞内吞货物和细胞内大分子的主要分解中心,细胞的正常生理过程依赖溶酶体的作用。因此在肿瘤治疗中,溶酶体可以作为一个理想的靶标。溶酶体的分解代谢功能通过溶酶体内的酸性酶实现,V-ATP酶在维持溶酶体的酸性环境中发挥重要作用。在目前的研究中,通过抑制溶酶体的酸性环境或直接抑制V-ATP酶来破坏溶酶体的正常功能进行肿瘤治疗已被研究。但在治疗时细胞会触发溶酶体应激过程:溶酶体相关转录因子TFEB易位到细胞核,使溶酶体相关基因表达增加,导致溶酶体生物发生来缓解溶酶体功能破坏所带来的不利影响,使治疗效果变差。溶酶体应激与m TORC1-TFEB通路有关,当溶酶体的酸性环境被破坏时,细胞内大分子的分解被抑制,使得细胞内氨基酸等营养物质缺乏。响应细胞内营养信号的m TORC1失活,TFEB去磷酸化,最终导致TFEB易位到细胞核,使溶酶体相关基因表达增加来缓解细胞治疗的压力。因此对于肿瘤治疗来说,如何抑制溶酶体应激对于增强治疗效果是十分重要的。目前已有多种药物如羟氯喹、山荷叶素通过抑制溶酶体酸性环境来达到治疗目的,但药物毒性、递送效率低等是值得关注的问题。鉴于溶酶体的重要功能和特殊的酸性环境,具有酸性特异性释放药物能力、低毒性的环境响应性纳米载药平台被提出。一方面可以设计纳米载药平台用于递送山荷叶素等药物,并借助磷酸化试剂防止TFEB发生核易位,提高治疗效果;另一方面可设计对环境pH有响应作用的纳米载药平台,通过在酸性环境下特异性释放药物来增强治疗效果。基于此,本论文主要研究了以下两方面的内容:1.第二章构建了一个PEG-PLGA纳米载药平台,用来递送V-ATP酶抑制剂山荷叶素（DP）,并结合磷酸化试剂3-氨基丙基磷酸（3-APPA）,探究破坏溶酶体功能和抑制溶酶体应激的协同治疗效果。首先合成了纳米载药平台PEG-PLGA/DP。细胞实验证明PEGPLGA/DP对Hep G2细胞有明显的毒性,细胞毒性与载药平台的浓度呈正相关;细胞溶酶体酸性环境被破坏,细胞内自噬小体累积,TFEB更多位于细胞核;与只经过PEG-PLGA/DP处理的Hep G2细胞相比,经PEG-PLGA/DP和3-APPA处理的Hep G2细胞的凋亡程度更高,细胞溶酶体酸性环境的破坏程度和自噬小体累积程度明显增强,TFEB则更多累积在细胞质中。PEG-PLGA/DP通过抑制V-ATP酶破坏了溶酶体酸性环境,引起肿瘤细胞凋亡的同时触发了细胞溶酶体应激过程,TFEB易位到细胞核使溶酶体相关基因表达,减缓了治疗效果;溶酶体应激被触发后,加入3-APPA维持了TFEB磷酸化状态,溶酶体应激过程被抑制,治疗效果明显提高。2.第三章构建了一个pH响应性木质素纳米载药平台L-DPA/HCQ,通过在酸性环境下特异性释放自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）来抑制溶酶体酸性环境,探究纳米载药平台LDPA/HCQ的治疗效果。首先通过曼尼希反应在木质素上接枝N,N-二异丙基乙二胺（DPA）得到载体L-DPA,将HCQ与L-DPA自组装得到了纳米载药平台L-DPA/HCQ。实验结果显示L-DPA/HCQ具有很好的pH响应性,能在酸性条件下分解,使HCQ特异性释放出来。同时L-DPA因其质子化作用具有良好的pH缓冲能力,溶液pH随酸性的增加缓慢下降。细胞实验证明L-DPA/HCQ对Hep G2细胞有明显毒性,细胞毒性与载药平台浓度呈正相关;细胞溶酶体酸性环境被破坏,细胞酸性内体数目明显减少,自噬小体累积在细胞中,细胞发生凋亡。纳米载药平台通过在酸性环境下质子化来达到pH响应效果,使HCQ特异性释放出来发挥作用以达到治疗目的。
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