甲基苯丙胺是一种被广泛滥用的中枢兴奋剂,长期滥用会导致一系列神经退行性疾病,如帕金森疾病,亨廷顿氏病等。甲基苯丙胺的长期应用会导致神经毒性,进而引起多巴胺能神经元的死亡,而这种神经毒性可能是由于自噬流发生了障碍,因此阐明其机制对于防止这种神经毒性很重要。有很多研究表明,多巴胺受体可能是一个有效的作用靶点。多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390能保护黑质与纹状体多巴胺能神经元免受甲基苯丙胺诱导的神经元死亡,同时与野生型小鼠相比,多巴胺D1受体敲除的小鼠能够明显挽救甲基苯丙胺导致的黑质与纹状体多巴胺能神经元的损失,但是多巴胺D1受体在甲基苯丙胺引起的神经毒性中究竟扮演着什么角色,目前为止并不是十分明确。本文旨在探究在纹状体内,甲基苯丙胺引起多巴胺能神经元自噬性死亡中多巴胺D1受体扮演的角色。在小鼠模型中,我们发现甲基苯丙胺处理后能够明显引起纹状体内多巴胺能神经元的自噬性死亡,表现为LC3B、P62蛋白表达增加以及酪氨酸羟化酶TH表达下降,而在多巴胺D1受体敲除的小鼠模型中,应用甲基苯丙胺后,纹状体内多巴胺神经元的死亡减少,并且多巴胺能神经元的过度自噬受到抑制。在体外实验中,我们利用PC12细胞系,反复刺激或者大剂量单次使用多巴胺D1受体激动剂SKF38393,均可引起自噬激活:发现LC3B、p62等蛋白水平明显上调,并且在大剂量SKF38393刺激时LAMP1蛋白的表达下降,提示自噬流阻滞。而给予多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390处理可以阻断D1受体激活所引起的作用。机制研究表明,激动多巴胺D1受体后,能够激活AMPK/FOXO3A信号通路进而调节FOXO3A的核转录调控纹状体多巴胺能神经元自噬。综上结果表明,多巴胺D1受体在甲基苯丙胺引起的纹状体多巴胺能神经元自噬性死亡中起着重要的作用,多巴胺D1受体的失活能显著减少甲基苯丙胺诱导的神经元自噬性死亡,并且甲基苯丙胺可能通过D1R/AMPK/FOXO3A信号通路调控纹状体多巴胺能神经元自噬。