帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种慢性退行性运动障碍性疾病，其主要的病理变化为黑质致密部多巴胺能神经元变性缺失，引起纹状体內多巴胺(dopamine，DA)大量减少，致使基底节运动环路功能紊乱。近年来，脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)作为中晚期PD的手术治疗方法已逐渐被广泛接受。其手术安全性高，术后并发症少并且可逆，多数患者术后可逐渐减少口服药物的需要量。但DBS仍是一项有待于探索的领域，许多问题仍待解决，有关DBS治疗PD的较长期随访结果少有报道，且DBS的作用机制也尚不清楚。本论文采用临床评估、单神经元放电细胞外记录的电生理方法、微透析—高效液相分析技术、行为学、免疫组织化学等技术探讨了DBS对PD患者的长期疗效及其作用机制。研究内容分为三部分。论文一偏侧猴帕金森病模型的制作目的分别采用血管介入和手术两种方法颈内动脉注入MPTP制备偏侧猴PD模型，为下一步DBS机制的实验研究提供帕金森病灵长类动物模型，并对两种制备模型的方法进行比较。方法动物均采用老年健康恒河猴，年龄均在8～12岁龄以上，体重在9.8～11.8Kg。方法有以下二种：血管介入方法：恒河猴1只，全麻后在数字减影血管造影(DSA)下，Seldinger法股动脉穿刺，置5F鞘，4F单弯造影管超选颈内动脉造影，确认造影管置入颈内动脉后，缓慢注入MPTP(10mg)生理盐水溶液。直接手术方法：恒河猴2只，全麻后切开一侧颈部皮肤，经钝性分离暴露一侧颈总动脉，显露颈动脉分叉部，暂时夹闭颈外动脉及颈总动脉近心端，缓慢注入MP7P(10mg)生理盐水溶液。术后均进行行为学观察和评估，指标包括运动障碍评分，阿扑吗啡诱发旋转实验等。猴处死后分别取两侧黑质组织，行病理切片，NISSL和酪氨酸轻化酶(tyrosine hydroxylase，TH)免疫组织化学染色。结果两种不同的方法制备偏侧PD模型后(其中介入法一次(M1)，手术法分别实施了3次(M2)和2次(M3))。行为学观察发现模型制作成功后猴的自主运动明显减少，注药对侧肢体肌张力增高，运动迟缓，向患侧趴伏，步态不稳，运动障碍评分1个月后稳定在6分以上。阿扑吗啡(apomorp-hine，APO)试验可诱发出特殊的向健侧的旋转行为。病理切片经NISSL染色和TH免疫组织化学染色，发现注药侧黑质区神经细胞缺失减少，残留神经元变性。黑质纹状体区TH阳性多巴胺神经元较正常侧减少65％以上。结论血管介入和外科手术颈内动脉注射MPTP的两种方法均可建立偏侧PD猴模型，通过行为学观察、阿扑吗啡诱发旋转试验观察到模型猴出现了偏侧的帕金森病症状。血管介入法较外科手术方法时间短，用药剂量少，可控性好，创伤小。论文二丘脑底核脑深部电刺激术治疗帕金森病机制的研究目的应用单神经元细胞外记录电生理方法、微透析—高效液相神经递质分析技术观察偏侧PD模型猴正常与异常STN、GPi神经元放电特点，GPi内GLu和GABA能神经递质的水平，以及受HFS-STN的影响情况。探讨PD的发病机制及DBS治疗PD的可能作用机制。方法成功制备的PD模型猴3只。在立体定向技术下参照猴脑立体定向图谱，将记录的玻璃微电极和刺激电极分别插入STN、GPi核团内，通过单神经元放电细胞外记录方法记录并分析神经元在HFS-STN刺激前和刺激时放电改变情况。以相同的立体定向方法插入微透析探针于GPi核团，收集HFS-STN刺激过程中以及刺激前后的灌流液，应用高效液—紫外线方法分析GLu、GABA神经递质水平变化情况。结果发现SNc内DA神经元的缺失主要引起STN及GPi神经元的放电模式发生改变，放电频率的变化不显著，同时伴有GLu和GABA神经递质水平的增高。并证实HFS-STN能够抑制STN和基底节主要输出核团GPi神经元的兴奋性，提高了GPi核团内GLu和GABA神经递质的水平。结论认为异常STN和GPi神经元的放电模式改变可能是整个基底节运动功能环路紊乱，引起临床出现PD症状的主要原因。推测HFS-STN的作用机制可能是HFS通过对STN神经元异常兴奋性的抑制，调节相关的联系核团如GPi或SNr的功能状态，终使基底节运动环路正常控制功能重新恢复，PD患者症状得以改善。论文三脑深部电刺激术治疗帕金森病疗效观察目的对脑深部电刺激术(DBS)治疗帕金森病患者术后3～52个月的治疗效果及其并发症的随访结果进行了回顾性分析，探讨DBS的长期疗效。方法本组资料选自2001年4月至2006年12月在北京天坛医院行DBS治疗帕金森病的83例患者。术前、术后均由同一神经科医师对其进行UPDRSⅡ～Ⅴ部分的评分，其中UPDRSⅢ运动部分的评分在药物“开／关”和刺激器“开／关”的四种组合状态下完成。同时比较分析了震颤、强直、运动徐缓、轴位症状、言语能力、异动症等帕金森病主要症状的改善、药物增减情况，观察刺激相关并发症的发生情况，以及术后刺激器程控的最佳设置参数及程控规律。结果术后所有患者的日常生活能力(ADL)评分和运动评分均得到显著改善(P＜0.001)。其中，DBS对震颤症状改善最好，其它症状如僵直、运动徐缓、轴位症状、面部表情和异动症等也均有缓解，但对言语能力的改善不明显。术后抗PD药物需要量较术前减少48.2％(P＜0.001)。根据随访时间的不同，分别比较了术后1年和4年组的ADL、UPDRS运动评分和异动症等刺激相关并发症情况，二者无显著性差异。术后主要并发症为构音障碍、异动症、精神抑郁等，无生命相关严重并发症的发生。结论DBS是一种安全有效的治疗帕金森病方法，疗效长期稳定。无永久性并发症或副作用。