【摘 要】
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目的:探究利用基因编辑原理,通过8型腺相关病毒（AAV8）使得氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）特异性受体即凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）在肝脏特异性异位表达,利用肝脏强大而成熟的脂质代谢途径生理性清除循环中过载的氧化脂质是否能够维持动脉粥样硬化（As）病变晚期斑块的稳定、抑制晚期病变的快速进展。方法:6周龄雄性Apo E-/-小鼠随机分为三组:基线组、对照组及病毒干预组。晚期动脉粥
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（No.81873491,82070376）；
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目的:探究利用基因编辑原理,通过8型腺相关病毒（AAV8）使得氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）特异性受体即凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）在肝脏特异性异位表达,利用肝脏强大而成熟的脂质代谢途径生理性清除循环中过载的氧化脂质是否能够维持动脉粥样硬化（As）病变晚期斑块的稳定、抑制晚期病变的快速进展。方法:6周龄雄性Apo E-/-小鼠随机分为三组:基线组、对照组及病毒干预组。晚期动脉粥样硬化病变模型通过西方高脂饲料饮食喂养造模。高脂16周后,基线组小鼠处死,留取标本待后续检测,其余两组小鼠分别注射等量的病毒稀释液和无菌生理盐水,然后继续高脂喂养4周,处死小鼠。通过Western blot、免疫组化、激光共聚焦等方法检测LOX-1受体在肝脏内的功能性表达;通过ELISA法检测循环中Ox-LDL含量及炎性因子含量;晚期斑块内相关指标检测通过免疫荧光、免疫组化、H＆E、Masson等方法检测;油红O染色检测动脉粥样硬化病变程度。结果:经病毒转染后,小鼠肝脏内存在功能性表达的LOX-1受体,能够识别并清除循环中的Ox-LDL;通过肝脏清除Ox-LDL可以减少斑块内巨噬细胞含量及细胞的凋亡坏死;减少合成型平滑肌细胞含量及斑块内基质金属蛋白酶的释放,增加斑块内收缩型平滑肌细胞含量从而维持斑块表面弹力纤维蛋白含量;最终抑制了斑块内坏死核心面积的增加,维持晚期斑块稳定性,阻碍了晚期动脉粥样硬化病变的快速进展。结论:晚期动脉粥样硬化病变进展迅速,不稳定斑块快速形成,利用基因编辑原理使得肝脏特异性异位表达LOX-1受体清除循环过载的Ox-LDL能够明显减少斑块内胆固醇坏死核心、维持晚期斑块稳定性、抑制晚期斑块快速进展。
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