嘌呤类衍生物是一种重要的医药中间体,其合成研究一直属于非常活跃的科研领域。许多天然存在的或合成的6、9位取代嘌呤衍生物,表现出对生物体内的酶有强烈的抑制作用,具有抗病毒、抗癌和降血压等重要的生物医学活性,因此对嘌呤衍生物的研究具有重要意义。 本研究以6-氯嘌呤为起始原料,分别与甲醇钠、甲硫醇钠、苄胺、二乙胺和吡啶经SNAr反应一步合成了五个6-取代嘌呤衍生物,收率达80％以上。探讨了溶剂、温度和后处理方法等各因素对反应的影响。 以腺嘌呤、6-甲氧基嘌呤、6-甲硫基嘌呤和6-氯嘌呤出发,分别与富马酸二甲酯进行Michael加成反应合成了四个9位嘌呤无环核苷衍生物,即2-(9-腺嘌呤基)富马酸二甲酯、2-[9-(6-甲氧基嘌呤)基]富马酸二甲酯、2-[9-(6-甲硫基嘌呤)基]富马酸二甲酯和2-[9-(6-氯嘌呤)基]富马酸二甲酯。目标产物进一步改性,对于开发多功能新药具有一定的理论意义和实用价值。探讨了催化剂种类、溶剂、温度和后处理方法等各因素对反应的影响。 嘌呤衍生物在碱性条件下发生氮的取代反应时存在7/9位异构体。如果嘌呤6位被不同基团取代,将引起嘌呤环电子效应的改变。同时由于空间位阻的影响,造成取代反应中7,9位的选择性不同。本实验采用腺嘌呤、6-甲氧基嘌呤、6-甲硫基嘌呤、6-苄氨基嘌呤、6-二乙氨基嘌呤、6-氯嘌呤这六种嘌呤衍生物作为底物与富马酸二甲酯在K2CO3为催化剂,DMF为溶剂的同一条件下反应,利用反向HPLC法对9位产物的含量(含量以HPLC测得为计)进行了分析。研究表明,这六种嘌呤衍生物主要生成9位异构体,这也说明嘌呤环上6位被不同基团取代对7,9位的选择性影响不明显。 采用腺嘌呤为母体,与溴乙醛二乙缩醛和溴乙酸乙酯的亲核取代反应分别合成了两个9位腺嘌呤衍生物,即9-(2,2-二乙氧基乙基)嘌呤和6-氨基-9-β-羰基乙氧基甲基嘌呤。探讨了催化剂种类、溶剂极性等各因素对反应的影响,还对后处理方法进行了初步研究。9-(2,2-二乙氧基乙基)嘌呤经进一步水解得到2-(9-腺嘌呤基)乙醛,通过实验证明了2-(9-腺嘌呤基)乙醛与丙二酸二乙酯的瑙埃凡乃哥缩合反应比较复杂,产物杂斑多且选择性差,难以鉴别分离,醛的a位上接有空阻较大的嘌呤基团对这类反应可能有很大影响。 所有目标产物通过了UV、IR、1HNMR、MS和元素分析进行了结构表征,由于嘌呤衍生物在结构上具有多个反应中心,对合成条件的变化非常敏感,因此腺嘌呤衍生物的合成具有一定的挑战性。