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目的:创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury,TBI）因其高死亡率和高发病率成为严重的公共卫生问题,大部分幸存的TBI患者也往往伴有不同程度的认知功能障碍,给社会和家庭带来了极大的负担。部分研究认为TBI引起的认知功能障碍与淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）异常剪切和神经过度兴奋相关。APP的延伸结构域上包含由17个氨基酸构成的短肽（Ex D17）,可以与GABAb R结合,抑制神经兴奋性。为了进一步了解APP淀粉样剪切途径与TBI发病进程的关系,本研究通过建立细胞及动物模型,探究Ex D17对TBI后神经功能的影响及其分子生物学机制。方法:构建APP 204-220氨基酸序列的Ex D17肽段和含HIV-1病毒中TAT蛋白的47-57氨基酸序列的TAT-Ex D17融合肽段。建立HT22细胞机械牵张损伤模型,使用浓度为1、3、5和10μM的Ex D17处理HT22细胞,在24小时后通过CCK-8检测细胞存活率,使用Flou-4测量细胞内Ca2+。建立雄性C57BL/6小鼠自由落体脑损伤模型,在术中局部予以Ex D17或在术后0、24、48小时三个时间点按10 mg/kg或20 mg/kg TAT-Ex D17腹腔注射给药。Western Blot检测细胞损伤后24H及TBI后第3天大脑组织中α-、β-和γ-分泌酶、GABAb R1、谷氨酸受体和磷脂酶C的表达水平。ELISA检测Aβ42的水平。尼氏染色检测神经元数量。TBI后第3天小鼠进行旷场实验、新物体识别实验、筑巢实验、悬尾实验和高架十字迷宫实验来评估行为,运用脑电图（electroencephalogram,EEG）检测癫痫样脑电活动。结果:HT22细胞牵张损伤模型中,细胞损伤组的细胞存活率较正常组降低52.1%（P＜0.01）,Ex D17干预后细胞存活率升高,其中10μM Ex D17干预组细胞存活率为92.9%,较细胞损伤组明显升高（P＜0.01）。细胞损伤组HT22细胞的BACE1和PSEN2表达较正常组显著升高（P＜0.01）,而与细胞损伤组比Ex D17干预组中上述蛋白表达均降低（P＜0.01或P＜0.05）;同时,细胞损伤组的上清中Aβ42浓度较正常组显著升高（P＜0.01）,Ex D17干预组较细胞损伤组降低（P＜0.05）。与正常组相比,细胞损伤组HT22细胞的NR1和NR2B表达升高（P＜0.01）,GRIA2和GABAb R1表达降低（P＜0.01）,p-PLCG1/PLCG1、p-PLCB3/PLCB3的比率升高（P＜0.01或P＜0.05）,Ex D17干预组中上述蛋白表达均恢复至正常组水平,与细胞损伤组比具有统计学差异（P＜0.01或P＜0.05）。细胞损伤组中Fluo-4阳性细胞数量较正常组增多（P＜0.01）,与细胞损伤组比Ex D17干预组阳性细胞数量减少（P＜0.01）。在小鼠自由落体脑损伤模型中,TBI组大脑组织中BACE1和PSEN2表达较假手术组升高（P＜0.01）,Aβ42含量升高（P＜0.01）,与TBI组相比,Ex D17局部给药组中上述蛋白的表达及Aβ42含量有所下降,但并无统计学差异,而在TAT-Ex D17腹腔给药组中则明显下降（P＜0.01或P＜0.05）。与假手术组比,TBI组大脑组织中GRIA2和GABAb R1表达降低（P＜0.01）,p-PLCG1/PLCG1、p-PLCB3/PLCB3的比率升高（P＜0.01）,Ex D17局部给药组中,与TBI组比GRIA2表达下降,具有统计学差异（P＜0.01）,其余上述蛋白变化不明显,无统计学差异,而在TAT-Ex D17腹腔给药组中,上述蛋白表达均恢复至正常组水平,与TBI组比具有统计学差异（P＜0.01或P＜0.05）。TBI组受损侧大脑皮层的尼氏小体数量较假手术组显著较少（P＜0.01）,TAT-Ex D17腹腔给药组尼氏小体数量较TBI组增多（P＜0.05）。行为学结果显示,与假手术组相比,TBI组小鼠在悬尾实验中不动时间缩短（P＜0.01）,高架十字迷宫实验中进入开放臂的次数及时间较少（P＜0.01）,旷场实验中在边缘区域活动时间延长（P＜0.01）,新物体识别实验中辨别指数下降（P＜0.01）,筑巢能力降低（P＜0.01）,与TBI组比TAT-Ex D17腹腔给药组可以有效改善上述的小鼠异常行为（P＜0.01或P＜0.05）。EEG结果显示,与假手术组相比,TBI组小鼠delta波和gamma波功率增强（P＜0.01）,癫痫样脑电活动的发作次数增多且持续时间增长（P＜0.05）,与TBI组相比,delta波和gamma波功率在TAT-Ex D17腹腔给药组中降低（P＜0.05）,癫痫样脑电活动的发作次数和持续时间减少（P＜0.05）。结论:Ex D17通过抑制TBI后APP淀粉样剪切及减少Aβ42生成,通过调节谷氨酸受体和GABAb R1降低异常神经兴奋性,从而缓解TBI小鼠认知功能障碍和焦虑情绪,减少异常脑电事件的发生,为Ex D17治疗TBI后神经功能障碍提供了证据。