【摘 要】
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目的:特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是最常见的慢性炎症性皮肤病,其病理生理学源于遗传和环境因素的复杂相互作用,导致表皮功能障碍和皮肤炎症。其中IL-4和IL-13是重要的Th2细胞因子,能够下调丝聚蛋白(filaggrin,FLG)和内披蛋白(Involucrin,IVL)基因的表达,继而破坏皮肤屏障功能。现有的临床治疗手段,并不能达到治愈的目的。因此,进一步探寻AD新的治
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目(编号: 81972926); 安徽省学术和技术带头人及后备人选学术科研活动资助项目(编号:2017D141);
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目的:特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是最常见的慢性炎症性皮肤病,其病理生理学源于遗传和环境因素的复杂相互作用,导致表皮功能障碍和皮肤炎症。其中IL-4和IL-13是重要的Th2细胞因子,能够下调丝聚蛋白(filaggrin,FLG)和内披蛋白(Involucrin,IVL)基因的表达,继而破坏皮肤屏障功能。现有的临床治疗手段,并不能达到治愈的目的。因此,进一步探寻AD新的治疗方式是迫切需要的。方法:将小鼠随机分组:空白(Blank)组、卡泊三醇(Calcipotriene,MC903)组、地塞米松(Dexamethasone,DEX)组、空白凝胶载体(Carrier)组、氧化铋/氧化锰复合纳米球(Bismuth Oxide/Manganese Oxide composite nanospheres,Bi2O4@Mn O2)组。用MC903构建造模小鼠,用氧化铋/氧化锰复合纳米球治疗小鼠特应型皮炎,通过WB和q PCR来观察屏障蛋白FLG、IVL,通过ELISA和q PCR观察炎症因子IL-4和IL-13的表达水平来检测小鼠皮损部位炎症反应的变化,和通路蛋白(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT6)的表达水平指标来检测其作用机制。利用Bi2O4@Mn O2处理肿瘤坏死因子(Tumour necrosis factorα,TNF-α)/干扰素(Interferon,IFN-γ)和IL-4刺激的人类永生化表皮细胞(HaCat细胞),通过观察屏障蛋白的表达水平、炎症因子和趋化因子、通路蛋白的表达水平,检测Bi2O4@Mn O2对HaCat细胞影响。结果:Bi2O4@Mn O2缓解了由MC903诱导的小鼠AD炎症反应,通过观察小鼠皮炎表型,发现Bi2O4@Mn O2减轻炎症表型,统计小鼠皮炎评分发现Bi2O4@Mn O2降低小鼠皮炎评分。与单独用MC903组别相比,Bi2O4@Mn O2可以降低炎症因子IL-4(P=0.025)和IL-13(P=0.008)的表达水平,抑制小鼠炎症反应,STAT6(P=0.036)的磷酸化降低,屏障蛋白FLG(P=0.016)和IVL(P=0.073)表达水平提高,从而提高屏障功能。用TNF-α/IFN-γ刺激的HaCat细胞建立炎症细胞模型,单独使用TNF-α/IFN-γ刺激的HaCat细胞可以使使细胞的IL-4和IL-13的分泌量升高,使屏障蛋白表达量降低,与之相比,加入Bi2O4@Mn O2可以降低IL-4(P=0.049)和IL-13分泌(P=0.003),提高了HaCat细胞的屏障蛋白FLG(P=0.026)和IVL(P=0.021)的蛋白质表达水平。为了确认通路蛋白STAT6的磷酸化水平对炎症因子和屏障蛋白的影响,我们用IL-4刺激HaCat细胞,加入IL-4后HaCat细胞STAT6磷酸化水平升高,IL-4(P=0.002)和IL-13(P=0.044)的m RNA表达升高,屏障蛋白FLG(P=0.010)和IVL(P<0.001)的m RNA水平和蛋白质表达水平降低。加入Bi2O4@Mn O2后,通路蛋白STAT6的磷酸化水平(P=0.023)降低,IL-4和IL-13的m RNA表达降低,屏障蛋白FLG(P=0.024)和IVL(P=0.040)的m RNA水平和蛋白质表达水平升高。结论:我们首次使用Bi2O4@Mn O2治疗AD小鼠模型皮损,收到很好的治疗效果,它通过抑制STAT6磷酸化来降低炎症因子分泌和提高屏障蛋白表达,进而降低AD的炎症反应并提高屏障功能,从而达到缓解AD皮炎表型的目的。
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