研究背景:动脉粥样硬化是一种全身性的炎症疾病,它会导致血管局部的慢性难消融性炎症反应和动脉粥样硬化斑块的形成。最近报道的CANTOS临床试验首次肯定了靶向干预固有免疫反应对人动脉粥样硬化的效果,尽管目前它的疗效并不高。然而,目前领域内对于靶向干预适应性T细胞免疫对疾病的转归是否有效仍然非常矛盾。另外,我们仍然对斑块特异性免疫组成、其具体功能学作用和T细胞动力学、T细胞受体（TCR）以及斑块中T细胞的谱系分化缺乏足够全面的认知,这些因素阻碍了探索临床上有效缓解、甚至逆转动脉粥样硬化斑块的免疫治疗靶点。因此,寻找更多可干预、有效的免疫靶点是至关重要的,这就要求我们得深入去探究与人动脉粥样硬化疾病相关的免疫系统重塑。研究方法:在本研究中,我们整合了多维度的高通量的单细胞技术,包括单细胞质谱流式（CyTOF）、联合单细胞转录组和单个T细胞的TCR测序来深度描绘人动脉粥样硬化疾病的单细胞免疫图谱,特别是适应性T细胞的动力学,以深度表征动脉粥样硬化驱动的免疫系统重塑和寻找有效的可干预免疫靶点。研究结果:我们首次揭示了在人动脉粥样硬化斑块浸润的PD-1+T细胞因为斑块微环境中PD-L1的表达缺失而仍然处于激活和促炎性功能状态,并且它们会定向分化为长期存在的LMNA+效应记忆T细胞并维持斑块局灶难消融炎症反应。因此,利用髓系细胞表达的CD64（FcγRI）捕获并结合PD-1单抗的能力,我们开发了一种新型的免疫拮抗方法用这种表面固定化的PD-1单抗作为PD-1的伪配体（pseudo-PD-1’s ligand）来抑制促动脉粥样硬化性PD-1+T细胞活化。在体外实验,我们进一步验证了这种方法可以显著减少斑块来源PD-1+T细胞和CD45+免疫细胞促炎性细胞因子的释放。有意思的是,通过回顾性研究发现接受PD-1单抗治疗的肿瘤患者队列中,我们发现这些患者动脉粥样硬化斑块显著性缩小的临床表型,这为我们的研究结论提供了非常有力的临床证据。因此,我们的研究工作为靶向于T细胞的免疫抗炎治疗打开了一扇全新、有效逆转人动脉粥样硬化斑块的大门。