研究目的:探讨银屑病相关药物肝损伤的人群特征和药物特征;基于整合证据链法对银屑病相关药物肝损伤病例进行再评价,从临床诊断角度验证其致肝损伤的客观真实性;选择抗银屑病药物白鲜皮制剂—克银丸进行肝损伤临床病例和实验评价,以期为银屑病相关药物肝损伤研究提供参考。研究方法:第一部分:对2012-2016年国家药品不良反应监测数据中银屑病相关药物肝损伤的病例进行分析。采用世界卫生组织-乌普萨拉监测中心的不良反应因果关系方法对病例进行评价,并采用回顾性调查研究方法对纳入的临床病例资料进行人群特征和药物特征分析。第二部分:对2008-2017年解放军总医院第五医学中心中符合《药物性肝损伤诊治指南》及《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊断标准的银屑病相关药物肝损伤的48病例,采用回顾性调查研究方法进行临床特征分析,并采用整合证据链肝损伤评价流程对所有病例进行肝损伤再评价,从临床诊断角度验证其是否可致肝损伤。最后采用统计学方法对病例中相关信息进行分析。第三部分:基于证据链法对国家药品不良反应数据库、CNKI文献及肝病专科医院的克银丸相关肝损伤临床病例进行检索及再评价,对纳入病例进行肝损伤类型分析,并采用免疫应激动物实验模型验证克银丸是否可致肝损伤,并分析其引起药物性肝损伤的主要风险因素。研究结果:1.基于国家不良反应监测数据的银屑病相关药物肝损伤的临床特征研究对2012-2016年国家药品不良反应监测数据中银屑病相关药物肝损伤的病例进行因果评价后,共纳入155例。其中,男性多与女性(101 vs 54);引起肝损伤的年龄跨度为11～80岁,发病年龄段主要在41～60岁(占全部病例的42.58%)。(1)在单一用药的120例病例中,西药致肝损伤多于中药(81vs39);二者潜伏期30天之内的病例占83.33%,但中药肝损伤发生的中位时间天数大于西药(16 vs 10.5);81例西药以阿维A胶囊和甲氨蝶呤为主,39例中药以雷公藤多苷片、克银丸、消银颗粒、复方青黛胶囊为主。(2)在联用药物的35例病例中,阿维A胶囊和雷公藤多苷片联用报告人次最多。2.基于整合证据链的银屑病相关药物肝损伤再评价对2008-2017年解放军总医院第五医学中心中银屑病相关药物肝损伤的48病例进行肝损伤再评价,结果发现72.92%达到疑似诊断级别,27.08%达到临床诊断级别;肝损伤病例分别由64.58%的中药、22.92%的西药和12.50%的中药及西药联合导致。女性患者数多与男性患者数(28 vs 20),引起肝损伤的年龄跨度为23～80岁,发病年龄段主要在41～60岁(占全部病例的54.17%)。导致肝损伤的银屑病药物中,西药以阿维A胶囊和甲氨蝶呤为主,中药以雷公藤多苷、克银丸、消银颗粒、复方青黛胶囊为主。3.抗银屑病中药克银丸相关肝损伤的临床病例和实验评价对国家药品不良反应数据库、CNKI文献及肝病专科医院的克银丸相关肝损伤病例进行检索及再评价,筛选出因果关系为可能及以上级别的病例共23例,其中,单用克银丸且因果关系为肯定的病例有11例,占47.83%。克银丸引起肝损伤的潜伏期跨度为1～90天,累积服药剂量跨度为20～1800克,个体差异明显,未见肝损伤与剂量和疗程的依赖关系。进一步基于课题组前期构建的免疫应激介导的特异质肝损伤大鼠模型,证实了克银丸可在免疫应激模型大鼠剂量依赖地引起急性肝损伤,单次给药中毒剂量(14 g/kg)为临床等效剂量的6.7倍,而对正常大鼠肝功能生化指标及组织病理学均无显著影响。拆方实验表明,克银丸方中白鲜皮是致特异质肝损伤的主要药味,其他3味药既无肝损伤作用,也无配伍减毒作用。研究结论:通过病例分析发现银屑病用药确实可致肝损伤,尤其是白鲜皮制剂;实验发现克银丸在免疫应激状态下可引起急性肝损伤,方中白鲜皮是致特异质肝损伤的主要药味。因此,在服用药物治疗银屑病后,应尽早、及时和多次监测肝功能,并且应警惕服用含白鲜皮的制剂对免疫应激状态患者可致肝损伤的风险。