【摘 要】
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研究目的:采用体外培养小鼠精原细胞GC-1细胞为模型,探究多靶点TKI瑞戈非尼（Regorafenib,REG）对小鼠精原细胞GC-1的毒性作用。并进一步评价Pifithrin-α（PFTα）/雷帕霉素（Rapamycin,RAP）/左旋肉碱（L-camitine,LC）/盐酸二甲双胍（Metformin HCL,MET）对瑞戈非尼诱导的GC-1细胞凋亡的干预作用。研究方法:设置正常对照组（CON
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研究目的:采用体外培养小鼠精原细胞GC-1细胞为模型,探究多靶点TKI瑞戈非尼（Regorafenib,REG）对小鼠精原细胞GC-1的毒性作用。并进一步评价Pifithrin-α（PFTα）/雷帕霉素（Rapamycin,RAP）/左旋肉碱（L-camitine,LC）/盐酸二甲双胍（Metformin HCL,MET）对瑞戈非尼诱导的GC-1细胞凋亡的干预作用。研究方法:设置正常对照组（CON）、瑞戈非尼（REG）、PFTα/RAP/LC/MET干预组,CCK8检测细胞活力;Hoechst33324染色观察细胞核形态;Annexin V-FITC/PI染色检测细胞凋亡比例;JC-1探针检测线粒体膜电位变化;DCFH-DA探针检测ROS;酶标仪测定MDA/GPx/SOD/CAT水平的变化;透射电镜观察自噬;RT-qPCR/IF/WB检测凋亡/抗氧化应激/自噬相关基因和蛋白的表达变化。研究结果:1.随着REG浓度增加,GC-1细胞活力呈现剂量依赖性下降,凋亡比例显著增加,MMP下降,DNA损伤/ROS/MDA/Caspase3活性增加,应激性激活保护性的抗氧化酶GPx/SOD/CAT/HO-1表达增加;检测抗氧化应激/自噬相关基因和蛋白表达增加;2.PFTα/RAP/LC干预后,GC-1凋亡细胞比例显著减少,GPx/SOD/CAT/HO-1表达增加,自噬增强,MMP下降减少,DNA损伤/ROS/MDA/Caspase3活性水平降低;3.LC干预后凋亡细胞比例减少,但未见明显的抗氧化和增强自噬作用;4.MET干预未见凋亡细胞比例减少,也未见抗氧化和增强自噬作用。研究结论:1.瑞戈非尼可通过诱导产生ROS,破坏GC-1细胞内氧化-抗氧化平衡,损伤线粒体膜电位和DNA,导致GC-1细胞凋亡;2.PFTα/RAP可以通过增强抗氧化能力和自噬,减轻瑞戈非尼诱导的GC-1氧化应激,发挥抗凋亡作用;3.LC可减轻瑞戈非尼诱导GC-1细胞凋亡,机制并不明确;4.MET未在瑞戈非尼诱导GC-1细胞凋亡模型中观察到保护作用。
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