【摘 要】
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由缺血缺氧性去极化、大量谷氨酸释放以及钙超载导致的兴奋毒性作用是引发脑缺血损伤的重要机制之一一系列重要早期事件，。因此深入阐明脑缺血损伤的兴奋毒性早期机制、寻找参与兴奋毒性早期缺血损伤的特异性靶点是攻克脑缺血疾病的关键。哺乳类中枢神经系统(central nervous system, CNS)不同区域神经元对于脑缺血损伤的敏感程度并不相同，提示CNS存在脑区依赖的促死亡和促生存通路。Toll样受
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由缺血缺氧性去极化、大量谷氨酸释放以及钙超载导致的兴奋毒性作用是引发脑缺血损伤的重要机制之一一系列重要早期事件，。因此深入阐明脑缺血损伤的兴奋毒性早期机制、寻找参与兴奋毒性早期缺血损伤的特异性靶点是攻克脑缺血疾病的关键。哺乳类中枢神经系统(central nervous system, CNS)不同区域神经元对于脑缺血损伤的敏感程度并不相同，提示CNS存在脑区依赖的促死亡和促生存通路。Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是一类在先天免疫系统中起着重要作用的模式识别受体。髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response gene 88, MyD88)是TLRs募集的重要衔接蛋白。现有证据表明，TLR/MyD88介导的脑内炎症过程可能有助于参与了脑缺血中后期的损伤。然而，敲除MyD88可却加重了脑缺血损伤。我们的前期研究发现MyD88在CNS不同脑区表达量不同。MyD88在CNS不同区域的表达量和其缺血保护作用成正相关，这提示我们MyD88可能是一内源性的缺血保护分子。此项研究中，我们发现1)MyD88可保护神经元抵抗缺血/复灌损伤；2)MyD88通过维持氧糖剥夺(Oxygen-glucose deprivation, OGD)/复灌早期的钙离子-钙调素依赖性蛋白激酶II(Ca2+/calmodulin-dependentproteinkinaseII,CaMKII)的去磷酸化来降低AMPA受体的Ca2+通透性；3)CaMKII的T286位点的磷酸化是MyD88参与脑缺血损伤保护的关键作用靶点；4)MyD88可能通过与蛋白磷酸酶2B(Protein phosphatase 2B, PP2B)和/或PP1的相互作用来维持CaMKII的去磷酸化从而介导OGD/复灌损伤保护作用。综上所述，我们发现CNS的MyD88可能是针对脑缺血损伤的内源性保护因子，其机制很有可能是通过与蛋白磷酸酶的相互作用来调节CaMKII的自身磷酸化，从而保护神经元免受兴奋毒性引起的损伤。这一发现可为脑缺血疾病的理论研究和临床诊治提供新的思路和潜在的治疗靶点。
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