背景和目的膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型。近年来,膜性肾病的患病率不断上升,但其发病机制尚未完全阐明。越来越多的证据支持其发病机制中有遗传因素的参与,并陆续有研究者报道了家族性膜性肾病的相关个案报告,其特点是呈家族聚集发病。在临床工作中,我们团队亦发现部分特发性膜性肾病患者出现家族聚集现象,同一家族中至少2例有血缘关系的成员同时患病。然而目前国内家族性膜性肾病研究报道不足,定义不统一,遗传相关发病机制亦不明确,亟待进一步研究。随着科学技术的不断发展,蛋白质组学研究技术如激光显微切割肾小球后的质谱技术已被成功应用于识别膜性肾病的新抗原,寻找潜在生物标志物。因此本研究拟利用目前已收集的8个家系的患者及其健康亲属的临床检查资料及血液、尿液和肾组织等相关生物学标本,在分析患者临床和病理特征的基础上,同时利用激光显微切割肾小球后的液相色谱联合质谱技术,进行肾组织蛋白质组学研究,以期为后续研究揭示其潜在的发病机制以及寻找治疗靶点提供数据支持。方法1.家族性膜性肾病组:选取2012年1月1日至2019年12月31日期间就诊于我院肾脏病中心的8个家系,经肾穿刺活检病理诊断为特发性膜性肾病,追问患者家族史,同一家系中3代间至少2例有血缘关系的成员同时罹患特发性膜性肾病,纳入患者21例。利用病案信息系统回顾其人口学资料（年龄、性别、入院生命体征）、实验室检验（血常规、血生化、尿常规、尿点式蛋白、24小时尿蛋白定量、膜性肾病相关自身抗体、炎症指标等）、病理学检查等。调取入组患者的肾组织病理蜡块标本进行激光显微切割后液相色谱串联质谱非标记定量蛋白质组学分析。同时纳入患者的健康直系亲属14例（亲属组）,留取其血清、尿液进行膜性肾病生物标志物抗体和尿点式蛋白定量检测。2.散发性膜性肾病组:选取2012年1月1日至2019年12月31日期间就诊于我院肾脏病中心并行肾穿刺活检病理诊断为特发性膜性肾病,追问患者家族史,同一家系中无其他成员罹患特发性膜性肾病,纳入患者21例。利用病案信息系统回顾其人口学资料（年龄、性别、入院生命体征）、实验室检验（血常规、血生化、尿常规、尿点式蛋白、24小时尿蛋白定量、膜性肾病相关自身抗体、炎症指标等）、病理学检查等。调取入组患者的肾组织病理蜡块标本进行激光显微切割后液相色谱串联质谱非标记定量蛋白质组学分析。3.对照组:选取2020年6月1 日至2020年12月31日期间就诊于我院泌尿外科行肾脏肿瘤切除的患者1例,取其切除肿瘤组织边缘3-5cm处的正常肾组织作为对照,进行激光显微切割后液相色谱串联质谱非标记定量蛋白质组学分析。结果1.临床特征:共纳入8个家系的家族性膜性肾病患者,与散发性膜性肾病患者相比,家系组外周血白细胞值[（7.79±4.18vs.4.37±0.56）,P＜0.001]、尿白细胞值[10.00（2.97,15.15）vs.3.50（0,1 0.75）,P=0.041]、血清高密度脂蛋白值[（3.75±2.53vs.1.61±0.67）,P＜0.001]均高于散发组。与健康直系亲属相比,家系组抗 PLA2R 抗体滴度值[2.90（2.600,15.90）vs.2.70（2.25,2.98）,P=0.037]、尿点式总蛋白定量[0.54（0.10,3.69）vs.0.06（0.05,0.73）,P＜0.001]和尿点式白蛋白定量[31.40（2.13-3 13.76）vs0.52（0.17-0.89）,P＜0.001]均高于健康直系亲属组。2.病理特征:与散发性膜性肾病患者相比,家族性膜性肾病病理分期多集中在Ⅰ～Ⅱ期,散发性膜性肾病病理分期多集中在Ⅲ～Ⅳ期,两组间病理分期比较,差异有统计学意义（P=0.015）;家系组不典型膜性肾病的诊断高于散发组（14.3%vs.0,P=0.010）。家系组抗PLA2R抗体阳性率低于散发组（28.6%vs.85.7%,P＜0.001）,差异有统计学意义。家系组IgG4荧光强度多集中在±～++,散发组IgG4荧光强度多集中在++～+++,两组间IgG4差异比较有统计学意义（P=0.036）。家系组“钉突”形成率低于散发组（66.7%vs.95.2%,P=0.007）,差异有统计学意义。3.蛋白质组学研究:家族性膜性肾病与散发性膜性肾病两组标本的切割肾小球数目（23.00±4.282vs.20.86±5.294,P＞0.05）和切割肾小球面积（519398.05±65085.625vs.459950.48±115124.003,P＞0.05）比较无明显差异。两组标本共鉴定出3841种蛋白质,共筛选出171种两组间的差异蛋白。两组间差异蛋白生物学通路分析发现集中在前5位的生物学信号通路:酪氨酸降解I、Nrf2介导的氧化应激反应、5-羟色胺降解、乙醇降解Ⅱ、蛋白泛素化途径。毒理学分析发现集中在前3位的相关致病毒性:心脏毒性、肝毒性、肾毒性（肾坏死/细胞死亡、肾小球损伤、肾脏炎症）。纳入1例肾肿瘤组织边缘3-5cm处的新鲜肾组织作为对照组,三组标本共鉴定出4637种蛋白质,主成分分析显示膜性肾病与对照组之间能较易区分,而膜性肾病的家系组与散发组之间不易区分。三组间差异蛋白生物学通路分析发现集中在前5位的生物学信号通路:eIF2信号通路、线粒体功能障碍、网格蛋白介导的内吞作用信号传导、eIF4和p70S6K调控通路、吞噬体成熟。结论家族性膜性肾病患者临床表现符合肾病综合征,在肾组织病理改变方面表现较散发性膜性肾病更轻,在感染、血栓等并发症方面表现较散发性膜性肾病更重,蛋白质组学研究推测Nrf2介导的内源性氧化应激通路或与导致膜性肾病损伤有关。