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狄氏剂是一种以氯化亚甲基萘为基本结构的有机氯农药（organochlorine pesticides,OCPs）,作为一种广谱高效的杀虫剂于上世纪50年代在世界范围内大量使用。狄氏剂具有环境持久性、半挥发性、剧毒性和生物蓄积性等特性。既往研究发现狄氏剂能够通过皮肤接触、呼吸道吸入和消化道摄入等途径进入人体,与血脂结合并在脂肪组织储存。经血脂含量校正后的血清狄氏剂水平是狄氏剂内暴露敏感且稳定的标志物,能够准确反应其对机体造成的健康负担。近年来狄氏剂对内分泌系统的损害受到关注。2型糖尿病作为一种内分泌疾病,其患病率在全球范围内快速增长,造成严重的疾病负担和经济损失。既往有3项研究探讨了狄氏剂与2型糖尿病患病风险的关联,但研究结果并不一致,且较少研究关注普通人群狄氏剂暴露水平及其与2型糖尿病的关联。因此有必要进一步在普通人群中进行狄氏剂内暴露水平与2型糖尿病患病风险的关联性研究及机制探讨。细胞实验研究发现狄氏剂能引起人中性粒细胞炎性反应,促进炎性因子的释放。C–反应蛋白（C–reactive protein,CRP）是一种系统性炎症反应标志物,已被证明是2型糖尿病发生发展中强有力的预测因子。但目前尚不清楚CRP在狄氏剂与2型糖尿病关联中是否具有潜在作用。基于上述背景,本研究选取武汉–珠海队列中已完成血清狄氏剂水平检测的武汉基线人群作为研究对象,分析血清狄氏剂内暴露水平与2型糖尿病患病风险的关联并探究血浆CRP水平在其中的中介作用。第一部分:武汉社区人群血清狄氏剂水平与2型糖尿病患病风险的关联研究目的:分析普通人群狄氏剂内暴露水平的流行病学分布情况,探究狄氏剂内暴露水平与空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险的关联。方法:研究对象为武汉–珠海队列基线人群中完成血清狄氏剂检测的1738名武汉社区居民。分别采用问卷调查和体格检查收集社会人口学特征、生活方式、疾病史、用药史、职业史等信息和人体测量学指标,收集空腹外周血样本并即时检测空腹血糖水平、血脂水平。依据美国糖尿病协会推荐的标准诊断空腹血糖受损及2型糖尿病。采用三重四极杆气相色谱–质谱联用仪检测血清狄氏剂浓度。建立质控体系保证流行病学调查和指标测定。狄氏剂水平经对数转换后纳入模型分析。采用限制性立方样条模型（restrictive cubic spline functions,RCS）分析狄氏剂水平与空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险关联的线性/非线性剂量–反应关系。采用线性回归模型分析狄氏剂水平与空腹血糖水平的关联,采用logistic回归模型分析与狄氏剂水平相关的空腹血糖受损或2型糖尿病比值比（odds ratio,OR）及95%置信区间（confidence interval,CI）。采用分层分析和交互作用分析探究其他因素对狄氏剂与上述结局指标关联的修饰作用。因研究对象均无农药职业暴露史,本研究未对职业因素进行校正分析。本研究已获医学院伦理道德委员会批准。结果:1.研究对象基本特征及狄氏剂水平分布:本研究纳入的1738名研究对象平均年龄为50.20（标准差13.28）岁,男性有635名（占36.54%）。血清狄氏剂浓度的几何均数为0.0203（几何标准差8.95）ng/g脂重,浓度范围（5%~95%）为0.0002~0.3544 ng/g脂重。低年龄组（＜50岁）的狄氏剂水平显著高于高年龄组（≥50岁）（0.0225 ng/g脂重vs 0.0184 ng/g脂重）,规律性锻炼组的狄氏剂水平显著高于无规律性锻炼组（0.0224 ng/g脂重vs 0.0152 ng/g脂重）,差异具有统计学意义（所有P＜0.05）。血清狄氏剂在男性、高体质指数（BMI≥24kg/m2）、既往吸烟或既往饮酒人群中处于较高水平,但分组间差异无统计学意义。2.狄氏剂水平与2型糖尿病关联:RCS曲线拟合结果显示,血清狄氏剂水平与空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险均呈显著的正向线性剂量–反应关系（所有P总体＜0.05且所有P非线性＞0.05）。在校正了性别、年龄、BMI、受教育程度、吸烟、饮酒及规律性锻炼后,血清狄氏剂浓度的对数转换值每增加一个单位,空腹血糖水平升高0.068（95%CI:0.035,0.101）mmol/L,空腹血糖受损和2型糖尿病的OR（95%CI）分别为1.12（1.04~1.21）,1.12（1.02~1.22）。将研究对象按血清狄氏剂浓度四分位进行分组,与血清狄氏剂最低分位（Q1）组相比,Q2、Q3、Q4组的空腹血糖水平分别升高0.004（95%CI:-0.200,0.208）、0.289（0.085,0.494）、0.351（0.147,0.556）mmol/L,空腹血糖受损的OR（95%CI）分别为0.73（0.44~1.20）、1.17（0.74~1.85）、1.96（1.28~3.00）,2型糖尿病的OR（95%CI）分别为0.94（0.55~1.62）、1.52（0.91~2.54）、1.53（0.90~2.62）。3.修饰效应分析的结果显示:仅吸烟状况对血清狄氏剂水平与空腹血糖受损患病风险的关联有显著修饰作用（P修饰＜0.05）,从不吸烟人群中血清狄氏剂水平与空腹血糖受损患病风险的正向关联具有统计学意义（P＜0.05）,而当前吸烟或既往吸烟人群中,未发现二者的正向关联。交互作用分析结果显示,性别、年龄、BMI、受教育程度、吸烟、饮酒及规律性锻炼与狄氏剂水平对空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险均无交互作用（P交互＞0.05）。结论:血清狄氏剂水平与空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险均呈正向的线性剂量–反应关系。吸烟状况对血清狄氏剂水平与空腹血糖受损患病风险的关联具有修饰作用,从不吸烟者中两者正向关联有统计学意义。第二部分:C–反应蛋白在血清狄氏剂水平与2型糖尿病患病风险关联的中介作用目的:探究炎性因子CRP在社区人群狄氏剂暴露水平与空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险关联的中介作用。方法:研究对象在第一部分基础上剔除无CRP检测结果的187人,共纳入1551名研究对象。采用酶联免疫吸附实验测定研究人群血浆CRP水平。狄氏剂水平与CRP水平经对数转换后纳入模型。采用RCS模型分析血清狄氏剂水平与血浆CRP水平的线性/非线性剂量–反应关系。采用线性回归模型分析血清狄氏剂水平与血浆CRP水平的关联性。采用线性回归模型分析血浆CRP水平与空腹血糖水平的关联性,采用logistic回归模型分析血浆CRP水平与空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险的关联性。采用中介效应模型分析CRP水平在狄氏剂水平与空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险关联的中介效应。采用交互作用分析评估CRP水平与狄氏剂水平对空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险的交互作用。结果:1.血清狄氏剂与CRP的关联:RCS曲线拟合结果显示,血清狄氏剂水平与血浆CRP水平呈显著的正向线性剂量–反应关系（P总体＜0.05且P非线性＞0.05）。在校正潜在混杂因素后,血清狄氏剂水平的对数转换值每增加一个单位,血浆CRP水平的对数转换值增加0.030（95%CI:0.001,0.058）单位。将研究对象按血清狄氏剂浓度四分位进行分组,与血清狄氏剂最低分位（Q1）组相比,Q2、Q3、Q4组的血浆CRP水平的对数转换值分别增加0.054（95%CI:-0.115,0.223）、0.092（-0.081,0.265）、0.193（0.018,0.369）单位。结果提示:血清狄氏剂水平与CRP水平呈正向剂量–反应关系。2.CRP与2型糖尿病的关联:在校正潜在混杂因素后,血浆CRP水平的对数转换值每升高一个单位,空腹血糖水平升高0.092（95%CI:0.027,0.158）mmol/L,空腹血糖受损的OR（95%CI）为1.00（0.87~1.15）,2型糖尿病的OR（95%CI）为1.18（1.01~1.37）。将研究对象按照血浆CRP浓度四分位进行分组,以血浆CRP最低分位（Q1）组为对照,Q2、Q3、Q4组的空腹血糖水平分别升高-0.018（95%CI:-0.247,0.212）、0.032（-0.203,0.266）、0.329（0.087,0.571）mmol/L,空腹血糖受损的OR（95%CI）分别为1.35（0.80~2.29）、1.24（0.73~2.10）、1.03（0.60~1.76）,2型糖尿病的OR（95%CI）分别为1.57（0.82~3.00）、1.65（0.87~3.10）、1.87（1.01~3.47）;CRP与空腹血糖水平关联的趋势性检验有统计学意义（P趋势＜0.05）,而CRP与空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险的趋势性检验无统计学意义（P趋势＞0.05）。3.CRP中介效应分析结果:血浆CRP水平在狄氏剂水平与空腹血糖水平关联中具有中介效应,间接效应β（95%CI）为0.003（0.001,0.010）,中介比例为3.92%（P＜0.05）。未观察到血浆CRP水平在狄氏剂水平与空腹血糖受损患病风险及2型糖尿病患病风险关联中的中介效应。血浆CRP水平与血清狄氏剂水平对空腹血糖水平、空腹血糖受损患病风险和2型糖尿病患病风险均无交互作用。结论:血浆CRP中介了3.92%的狄氏剂与空腹血糖水平的关联,CRP可能部分参与狄氏剂暴露对空腹血糖水平的影响。