【摘 要】
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目前多数的纳米药物功能较为单一,在靶向肿瘤治疗方面难以突破壁垒,因此开发多功能纳米给药系统治疗肿瘤迫在眉睫。和常规的纳米粒相比,Janus纳米粒具有各向异性,能够将多个功能不同的配体整合到一个平台上,这使其在生物医药领域有巨大的应用潜力。铁死亡被认为是一种特殊的细胞死亡方式,它可以绕过细胞凋亡途径诱导细胞脂质过氧化死亡,是抗肿瘤领域的研究热点。本研究构建了多功能Janus纳米粒子（FTG/L＆SM
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目前多数的纳米药物功能较为单一,在靶向肿瘤治疗方面难以突破壁垒,因此开发多功能纳米给药系统治疗肿瘤迫在眉睫。和常规的纳米粒相比,Janus纳米粒具有各向异性,能够将多个功能不同的配体整合到一个平台上,这使其在生物医药领域有巨大的应用潜力。铁死亡被认为是一种特殊的细胞死亡方式,它可以绕过细胞凋亡途径诱导细胞脂质过氧化死亡,是抗肿瘤领域的研究热点。本研究构建了多功能Janus纳米粒子（FTG/L＆SMD）,用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。首先,通过溶剂热法合成球形Fe3O4,在一侧合成棒状介孔二氧化硅（MSN）,将索拉非尼（Sor）负载到MSN中。然后在纳米粒上修饰单宁酸（TA）与二甲基马来酸酐（DMMA）。最后修饰葡萄糖氧化酶（GOD）和白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）的抗体,得到具有主动靶向、多通路诱发铁死亡、p H响应性药物释放和电荷反转功能的Janus纳米粒。并且对FTG/L＆SMD的粒径、电位、形貌等进行表征,结果显示FTG/L＆SMD为球棒式结构,其球形核心粒径为100 nm,MSN在100-400 nm范围内可调,载药率达到25.6%。红外光谱、蛋白凝胶电泳和zeta电位等证明了纳米粒配体的成功修饰。此外,本文对FTG/L＆SMD的功能进行了评价,在模拟的肿瘤环境中,药物快速释放,最高释放48.2%,而且表面电位从-12.1 m V转变为14.3m V,实现了电荷反转。A549细胞模型中的实验结果表明,游离Sor只能产生少量的活性氧,在30μg/m L的浓度只能诱导约50%细胞死亡。FTG/L＆SMD能够催化细胞内葡萄糖产生H2O2,H2O2经芬顿反应产生毒性更高的羟基自由基,而TA会增强芬顿反应的循环,这显著提高了细胞中活性氧含量。因此,最高实验浓度下FTG/L＆SMD对A549细胞的杀伤率达到了81.4%。另外,修饰肿瘤靶向配体后的纳米粒子不仅增强了细胞摄取率,而且使细胞迁移率降低了21.3%。铁死亡挽救实验和蛋白表达实验结果证明FTG/L＆SMD是通过铁死亡机制诱导细胞死亡,而非细胞凋亡途径。最后以BALB/c-NUL裸鼠构建的A549细胞异种移植模型评价了FTG/L＆SMD的体内治疗效果。FTG/L＆SMD对肿瘤的生长有明显的抑制效果,且对正常器官无明显毒性。总而言之,多功能配体修饰的FTG/L＆SMD能够将药物高效递送到肿瘤细胞中,并通过多种途径诱导肿瘤细胞铁死亡,是一种有潜在应用价值的纳米药物。
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